基于血清瘦素/脂联素构建的列线图模型对老年糖尿病患者并发认知衰弱的预测价值

王中君，陈金逸，李敏香

海南医学院第二附属医院，海口 570311

据报道，老年人2 型糖尿病（T2DM）患病率不断上升已成为我国主要的社会负担［1］，T2DM 被认为是老年人身体衰弱和轻度认知障碍的独立危险因素［2-3］。基于在老年个体中身体衰弱和轻度认知障碍往往并存，且可能存在共同的发病机制，故近年来有学者提出了认知衰弱（CF）这一新概念［4］。CF 被定义为身体衰弱和轻度认知障碍同时存在，并且排除痴呆［5］。研究发现，老年T2DM 患者CF 的发病率较高，并导致此类患者功能下降加速，从而对生活质量和预后造成严重影响［6］。因此，早期评估老年T2DM 患者并发CF 风险，并给予及时适当干预，对改善此类患者的不良结局有重要意义，但目前尚缺乏客观的识别工具。瘦素（LEP）与脂联素（APN）比值（L/A）是一个新兴的炎症指标，被证实与代谢综合征、肥胖和胰岛素抵抗有关，被认为是一个反映老年T2DM 患者并发轻度认知功能障碍的潜在生物标志物［7-8］。但L/A 与老年T2DM 患者并发CF 的关系尚缺乏相关研究。因此，本研究观察老年T2DM 患者血清LEP 和APN 水平变化，分析L/A 与老年T2DM患者并发CF的相关性，并构建基于L/A的老年糖尿病患者并发CF 列线图预测模型，旨在为早期识别CF提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2022 年1 月—2023 年4 月于海南医学院第二附属医院门诊部就诊的老年T2DM患者321例作为研究对象（观察组）。纳入标准：①年龄≥65 岁；②诊断符合2020 年版《中国2 型糖尿病防治指南》中T2DM 的诊断标准［1］。排除标准：①伴有T2DM 急性并发症；②T2DM 外其他类型血糖异常性疾病；③既往有激素类药物使用史或伴有其他内分泌疾病；④伴有急慢性感染；⑤合并有系统免疫性疾病、慢性器官衰竭终末期、血液病、恶性肿瘤等疾病；⑤伴有意识障碍、精神病、痴呆及严重耳聋、语言和视力障碍等不能有效沟通者。另选取同期于本院行体检的100 例体检健康者作为对照组。观察组年龄（71.57 ± 6.81）岁，其中男178 例、女143 例，体质量指数（BMI）为（26.19 ± 3.26）kg/m2。对照组年龄（71.38 ± 5.41）岁，其中男56 例、女44 例，BMI 为（25.79 ± 2.04）kg/m2。两组年龄、性别、BMI比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准（批准号：LW2022108），受试者和/或家属同意参与研究，并签署知情同意书。

1.2 资料收集 收集受试者的一般资料，包括性别、年龄、BMI、受教育水平、居住状态、吸烟和饮酒情况、家庭经济情况、T2DM 外其他基础疾病并计算Charlson 合并症指数（CCI）评分、T2DM 病程及治疗情况。

1.3 实验室检查 所有受试者空腹8～10 h 后次日晨抽取外周静脉血5 mL，采用糖化血红蛋白测试仪（美国伯乐Bio-rad 公司，型号Variant Ⅱ）及其配套试剂通过高效液相色谱分析法测定糖化血红蛋白（HbA1c）；采用酶联免疫吸附试验法（试剂盒由武汉华美生物工程有限公司提供）检测血清LEP和APN，并计算L/A，L/A=LEP （µg/L）/ APN （mg/L）。

1.4 抑郁状态评估 采用老年抑郁量表简版（GDS-15）在安静环境下对受试者进行抑郁状态评估。GDS-15被广泛应用于老年人抑郁的筛查，共包含15 个条目，受试者以“是”或“否”作答，分别计1分和0 分，负向条目反向计分，总分为0～15 分，得分越高，表示抑郁水平越高。本研究中，抑郁被定义为GDS-15评分≥5分［9］。

1.5 营养状态评估 采用微型营养评价简表（MNA-SF）在安静环境下对受试者进行营养状态评估。MNA-SF 由6 个条目构成，总分为0～14 分，得分越高，表示营养状态越好。本研究中营养不良被定义为MNA-SF评分＜11分［10］。

1.6 CF 的判定标准 本研究借鉴国内外文献将CF 定义：受试者同时存在轻度认知功能障碍和衰弱，并排除痴呆［4-5］。采用简易智力状态量表（MMSE）在安静环境下对受试者进行认知功能评估，该量表包括5个维度，分别为记忆力（0～3 分）、定向力（0～10分）、注意力和计算力（0～5分）、语言能力（0～9 分）和回忆能力（0～3 分），总分0～30 分，得分越高，表示认知功能越好。轻度认知功能障碍被定义为MMSE 评分18～20 分（文盲），MMSE 评分21～24分（小学文化程度）和MMSE 评分25～27分（中学及以上文化程度）［11］。采用Fried衰弱量表在安静环境下对受试者进行衰弱状态评估，该量表包括5个条目，分别为是否有疲惫感、体质量是否下降、握力是否减弱、步行速度是否缓慢和躯体活动量是否下降，分别赋值“是=1 分”和“否=0 分”，总分为0～5分。衰弱被定义为Fried衰弱量表评分≥3分［12］。

1.7 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。计量资料符合正态分布以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。分类变量表示为频数及百分比［例（%）］，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logstic 回归模型分析老年T2DM 患者并发CF 的独立危险因素。绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估L/A 对老年T2DM 患者并发CF 的预测价值。采用R 软件rms 程序包构建基于L/A 的列线图预测模型，并分别通过一致性指数（C-index）、校准曲线和决策曲线评估模型的区分度、一致性和临床实用性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清LEP、APN 水平及L/A 比较 观察组及对照组血清LEP 水平分别为［9.39（7.13，11.77）］、［6.63（5.80， 8.05）］µg/L，血清APN 水平分别为［10.85（7.75， 17.10）］、［15.93（13.37，19.80）］mg/L，L/A 分别为［0.79（0.48， 1.23）］、［0.42（0.29， 0.54）］。与对照组比较，观察组血清LEP 水平及L/A 升高，血清APN 水平降低，差异有统计学意义（Z分别为-7.723、-6.404、-9.145，P均＜0.05）。

2.2 老年T2DM 患者CF 发生情况 321 例老年T2DM患者中，85例发生CF，发生率为26.48%。

2.3 CF与非CF的老年T2DM患者临床资料比较 与非CF 的老年T2DM 患者比较，CF 患者年龄≥75 岁、CCI 评分≥3 分、抑郁、营养不良的比例更高，HbA1c水平更高，血清LEP 水平更高，血清APN 水平更低，L/A 更高（P均＜0.05）。CF 老年T2DM 患者性别、BMI、教育水平、居住状态、吸烟和饮酒情况、家庭经济情况、T2DM 病程及胰岛素治疗情况与非CF 患者比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 CF与非CF的老年T2DM患者临床资料比较

2.4 老年T2DM 患者并发CF 的影响因素 以老年T2DM 患者是否并发CF 为因变量（赋值：否=0，是=1），以表1 中单因素分析差异有统计学意义的变量为自变量，包括年龄（赋值：＜75 岁=0，≥75 岁=1，以＜75岁为参照）、CCI评分（赋值：＜3分=0，≥3分=1，以＜3分为参照）、抑郁（赋值：否=0，是=1）、营养不良（赋值：否=0，是=1）、HbA1c（赋值：＜7%=1，7%～8.5%=2，＞8.5%=3，以＜7%为参照）、LEP（连续变量）、APN（连续变量）和L/A（连续变量），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄≥75 岁、抑郁、营养不良、HbA1c升高和L/A 升高是老年T2DM 患者并发CF 的危险因素（P均＜0.05）。见表2。

表2 老年T2DM患者并发GF的多因素Logistic回归分析结果

2.5 L/A对老年T2DM患者并发GF的预测价值 经ROC 曲线分析，L/A 预测老年T2DM 患者并发CF 的AUC为0.798（95%CI：0.750～0.840），其最佳截断值为1.18，此时其预测老年T2DM 患者并发CF 的灵敏度为65.88%，特异度为85.59%，约登指数为0.515。见图1。

图1 L/A诊断老年T2DM患者并发GF的ROC曲线

2.6 老年T2DM 患者并发CF 列线图预测模型的构建及验证结果 根据年龄、抑郁、营养不良、HbA1c和L/A 建立老年T2DM 患者并发CF 的列线图预测模型，见图2。根据绘制的列线图预测模型，每个变量向上画一条垂直于变量轴线的直线可以得到该变量的得分，以各变量得分相加得出总分，并将总分通过向下画一条垂直线可以得到老年T2DM 患者并发CF 风险的概率。采用BootStrap 重复自抽样法对列线图预测模型进行内部验证，得出C-index 为0.853（95%CI：0.809～0.897），提示该列线图预测模型区分度良好。经绘制校准曲线显示，模型的理想曲线和预测曲线的走势轨迹均基本一致，具有较强的一致性，图3。经绘制临床决策曲线显示，当阈值在0.1～0.8时，该模型有临床获益优势，见图4。

图2 预测老年T2DM患者并发CF的列线图模型

图3 列线图预测模型的校准曲线

图4 列线图预测模型的决策曲线

3 讨论

老年人T2DM 是世界范围内一个重要的公共卫生问题［1］。据估计，有1.356 亿65 岁及以上的老年人患有T2DM，预计到2030 年，这一数字将达到1.952 亿［13］。对于老年人来说，T2DM 与包括衰弱和认知功能障碍在内的老年综合征增加有关，这也给个人、家庭和医疗系统带来了沉重负担［14］。衰弱是一种以生理储备下降、抵抗身体和心理压力的脆弱性增加为特征，包括身体、心理、认知和社会4 个维度的临床综合征［12］。其中，身体衰弱被定义为一种身体功能下降的综合征，包括肌肉无力、能量和营养等问题。研究表明，身体衰弱会增加老年人认知障碍的风险，反之亦然，这表明身体衰弱与认知障碍之间存在密切联系［15］。鉴于老年个体经常同时发生身体衰弱和轻度认知功能障碍，国际营养与衰老学会将这种现象定义为CF，并受到越来越受多学者的关注［4-5］。有证据表明，与单独患有衰弱或认知功能障碍的老年人相比，患有CF的老年人患痴呆症的风险更高［16］。此外，CF 也与老年人跌倒、失能和死亡率增加有关［17］。在本研究中，老年T2DM 患者CF 的发生率为26.48%，此与LU 等［18］报道的20.8%基本一致。有研究发现，CF 是一种潜在可逆性疾病，早期实施干预措施可逆转或延缓CF的发生［15］。因此，早期识别老年T2DM 患者并发CF 风险显得尤其重要，但目前尚缺乏简单易行的客观工具。

LEP 和APN 是由内脏脂肪组织分泌的主要脂肪因子。其中，LEP上调促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-6，发挥促炎作用；相反，APN具有抗炎特性，并下调许多促炎免疫介质的表达和释放［7-8］。既往研究表明，血清LEP 水平升高或血清APN 水平下降分别与T2DM 发生风险有关，但与单一的LEP 或APN 相比，L/A 与胰岛素抵抗的相关性更强［19］。本研究结果显示，与对照组比较，老年T2DM患者血清中的LEP 和APN异常表达，且L/A升高尤为显著，提示L/A 反映的脂肪因子表达失衡可能是T2DM发生的关键机制。鉴于LEP 与APN对亚临床炎症、胰岛素抵抗具有相反的作用，不少学者对L/A 行了研究。FEINKOHL 等［20］研究发现，L/A 升高是老年人发生年龄相关性认知障碍的独立危险因素。MA等［21］研究表明，L/A与老年人握力和步态速度呈负相关。WANG 等［22］研究显示，T2DM 患者并发微血管并发症时，血清LEP 水平升高、血清APN水平下降，提示高LEP、低APN 水平与T2DM 患者并发微血管并发症密切相关。由此推测，血清L/A 可能与老年T2DM 患者并发CF 有关。本研究结果显示，老年T2DM 患者并发CF 时机体处于高LEP、低APN 水平，L/A 较非CF 患者显著升高，在调整了其他相关因素后，L/A 仍为老年T2DM 患者并发CF 的独立危险因素。由此可见，血清L/A 与老年T2DM患者并发CF 风险有关。虽然老年T2DM 患者并发CF 的机制尚不清楚，但慢性炎症、氧化应激、胰岛素抵抗等可能是潜在机制［23］。较高的L/A不仅诱发慢性低度炎症和氧化应激增加，导致肌肉萎缩、身体机能下降、血脑屏障损伤和神经炎症，还会促进胰岛素抵抗增加和葡萄糖代谢受损，造成骨骼肌细胞和神经元的能量供应减少，从而最终导致T2DM 患者发生CF［19-23］。

本研究还发现，年龄≥75 岁、抑郁、营养不良和HbA1c 升高是老年T2DM 患者并发CF 的危险因素，此与既往研究结果基本一致。随着T2DM 患者年龄的增长，由于骨骼肌质量下降、脑组织萎缩、营养不良等因素，可能导致更易发生CF［23］。既往研究发现，抑郁、认知功能障碍和身体衰弱有着共同的发病机制和风险因素，例如脑白质病变、线粒体功能障碍、营养不良、慢性炎症和氧化应激等，因此三者相互影响、相互促进，增加彼此发病风险［24］。研究表明，营养不良不仅会导致肌少症和体重下降，进而引起身体机能下降和疲劳感，还会通过增加炎症反应和氧化应激，导致认知功能受损，从而增加CF 发生风险［23］。刘泳秀等［25］研究显示，与HbA1c＜7.0%的老年T2DM 患者相比，HbA1c≥7.0%和HbA1c≥8.5%的患者CF 患病风险分别增加2.826 倍和2.955 倍，此与本研究结果类似，其中机制可能与慢性高血糖导致的骨骼肌线粒体功能障碍、微血管内皮损伤和脑灰质密度降低等有关。

本研究进一步ROC 曲线分析发现，L/A 预测老年T2DM 患者并发CF 的AUC为0.798，提示L/A 对老年T2DM 患者并发CF 具有一定预测价值，但预测效能中等。鉴于整合血清生物标志物和临床因素的预测模型被证实更具有客观性和精准性的优点，为了更准确地预测老年T2DM 患者并发CF 风险，本研究首次构建了基于L/A和传统危险因素的列线图预测模型。经内部验证，该模型具有良好区分度和较强的一致性，当阈值在0.1～0.8 时，对老年T2DM患者并发CF 风险进行筛查及早期干预具有临床获益优势。由此可见，本研究构建了一个有优越预测能力的列线图模型，可为临床对老年T2DM 患者并发CF风险的早期识别提供一种客观、有效的可视化工具。

综上所述，血清L/A 与老年T2DM 患者并发CF风险密切相关，基于血清L/A 的列线图模型对老年T2DM 患者并发CF 风险具有较高的预测效能和临床实用性，将有助于医护人员以一种更容易理解的工具对该类患者发生CF 的风险进行筛查和早期干预。但本研究尚存在一些局限性：首先，本研究为单中心观察性研究，样本量有限，可能会存在选择偏倚，从而影响了研究结果的可靠性；其次，本研究所构建的列线图预测模型仅进行内部验证，未进行外部验证。因此，本研究结果仍需多中心、大样本研究进一步验证。