血清学比值指标评估溃疡性结肠炎内镜下严重程度的临床价值

闫静,武军,张晓静,刘爱玲,徐楠,徐永红

(1 青岛大学附属医院消化内科,山东 青岛 266003; 2 大连医科大学附属第一医院麻醉科)

溃疡性结肠炎(UC)是一种病因未明的慢性、复发性炎症性肠病[1]。UC内镜下活动度监测对精准诊疗、降低疾病进展风险、改善预后等具有很大意义[2]。但因内镜检查具有侵入性、导致病人痛苦体验等原因,易造成病人随访困难,以致于延误诊疗,导致疾病进展。目前,临床上常用于评价UC疾病活动度的血清学指标主要包括血红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)[3]以及粪钙卫蛋白(FC)等[4],但易受机体感染与免疫的多重影响。目前研究证实,纤维蛋白原(FIB)、总胆红素(TBIL)、间接胆红素(IBIL)和清蛋白(ALB)在抗炎及抗氧化应激等方面具有重要作用,是与UC相关的新型生物标志物[5-6]。但迄今为止,关于血清学比值指标诊断UC内镜下活动度的研究较少。本研究收集123例UC病人的临床以及实验室数据,探讨FIB/ALB、FIB/TBIL、FIB/IBIL、CRP/ALB、CRP/TBIL以及CRP/IBIL等多项比值指标对内镜下中重度UC的预测价值,以筛选预测效能最优的血清比值指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013年1月—2022年1月于青岛大学附属医院消化内科就诊的123例 UC病人的一般资料。其中男76例,女47例;年龄17～76岁,平均(49±19)岁。UC 诊断根据《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018 年·北京)》标准[7],在排除其他疾病的基础上诊断UC。病人纳入标准:①诊断明确;②病历资料齐全。病人排除标准:①伴有恶性肿瘤、自身免疫疾病;②伴有胆囊疾病、糖尿病、肝肾功能异常、心血管系统和血液系统疾病等影响血液指标疾病;③入院前有新近感染;④病历资料缺失。

1.2 内镜Mayo评分标准及病变部位诊断[7-8]

内镜 Mayo 评分:正常或无活动性病变为0分,轻度病变(表现为红斑、血管纹理减少、轻度易脆)为1分,中度病变(表现为明显红斑、血管纹理缺乏、易脆、糜烂)为2分,重度病变(表现为自发出血、溃疡形成)为3分。内镜Mayo评分0或1分定义为内镜缓解,2分定义为中度活动,3分定义为重度活动。内镜下病变部位诊断根据2005年蒙特利尔溃疡性结肠炎病变范围分类标准分为直肠炎(E1)、左半结肠炎(E2)及广泛性结肠炎(E3)。

1.3 评价指标与方法

收集病人的性别、年龄等一般资料。入院后进行电子结肠镜检查,评估内镜下疾病活动度(内镜Mayo评分),并判断病变范围。收集病人结肠镜检查7 d内的血清CRP、ALB、FIB、TBIL及IBIL水平,并计算FIB/ALB、FIB/TBIL、FIB/IBIL、CRP/ALB、CRP/TBIL及CRP/IBIL。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 各组UC病人一般资料比较

根据内镜Mayo评分,结肠镜检查UC病人123例中,内镜缓解组32例(Mayo评分0分12例,1分20例),中度活动组51例,重度活动组40例。蒙特利尔病变范围分类为E1 36例,E2 36例,E3 51例。内镜缓解组、中度活动组及重度活动组病人的性别及体质量指数(BMI)差异无显著性(P>0.05),年龄及病变范围差异有统计学意义(H=12.36,χ2=56.81,P<0.01)。见表1。

表1 各组病人一般资料比较(M(P25,P75))

2.2 各组血清学指标比较

内镜缓解组、中度活动组及重度活动组UC病人的FIB/ALB、FIB/TBIL、FIB/IBIL、CRP/ALB、CRP/TBIL、CRP/IBIL、FIB、TBIL、IBIL、ALB、CRP水平差异均有显著性(H=20.70～40.78,P<0.001),两两比较显示,重度活动组FIB/ALB、FIB/TBIL、FIB/IBIL、CRP/ALB、CRP/TBIL、CRP/IBIL及FIB、CRP水平显著高于中度活动组(Z=22.25～28.10,P<0.01)和内镜缓解组(Z=45.82～53.97,P<0.001),中度活动组显著高于内镜缓解组(Z=20.62～28.74,P<0.05);重度活动组的TBIL、IBIL及ALB均显著低于内镜缓解组(Z=37.21～41.28,P<0.001),而中度活动组的TBIL、IBIL也显著低于内镜缓解组(Z=21.17～25.13,P<0.05)。见表2。

表2 各组血清学指标比较(M(P25,P75))

2.3 血清学比值指标与UC病人疾病活动度相关性

Spearman相关分析显示,血清学比值的指标FIB/ALB、FIB/TBIL、FIB/IBIL、CRP/ALB、CRP/TBIL、CRP/IBIL及单独指标FIB、CRP与UC内镜下活动程度(内镜缓解、中度活动、重度活动)呈正相关(r=0.494～0.577,P<0.001),TBIL、IBIL及ALB与UC内镜下活动度呈负相关(r=-0.437～-0.407,P<0.001)。见表3。

表3 血清学指标与UC病人内镜下活动度的相关性

2.4 各血清比值指标及单独指标诊断UC内镜下活动度的效能

FIB/ALB、FIB/TBIL、FIB/IBIL、CRP/ALB、CRP/TBIL及CRP/IBIL等血清比值指标诊断UC内镜下中重度活动的效能见表4,其中CRP/TBIL、CRP/IBIL的诊断效能最佳,其最佳临界值分别为0.081 5、0.113 1,对应的AUC分别为0.824、0.816,灵敏度分别为83.50%、82.40%,而特异度分别为75.00%、71.90%。

表4 血清比值指标及单独指标对内镜下中重度UC病人的评估价值比较

3 讨 论

血清FIB不仅是一种凝血因子,也是参与炎症与免疫的重要标志物。研究表明,FIB可作为炎症性肠病(IBD)疾病活动评价指标[5]。FIB升高除与UC病人血液高凝状态及微循环障碍相关外[9],还可通过增加肠道血管通透性导致结肠炎,参与UC的发病[10]。因此,FIB可作为一种血清反应蛋白,反映UC不同活动状态下肠道炎症水平的差异。血清ALB由肝脏合成和分泌,主要参与人体营养物质运输、新陈代谢及免疫防御等过程。在严重炎症及肿瘤等病理条件下,ALB会有不同程度的降低,低水平ALB除与癌症病人静脉血栓栓塞风险及死亡等不良预后相关外[12],还与UC病人的治疗预后相关[11-12]。KHAN等[13]研究显示,UC诊断时患有低ALB血症(≤35 g/L)者使用皮质类固醇≥2个疗程以及使用硫嘌呤或抗肿瘤坏死因子治疗的可能性较ALB水平正常者更高。本研究结果显示,内镜下重度活动病人的血清ALB水平显著低于中度活动组,但中度活动组与缓解组差异无显著性。这表明UC病人内镜下活动程度越高,肠道黏膜病变越严重,从而导致机体的营养物质吸收障碍。但轻中度UC病人由于肠道黏膜炎症较轻,肠道营养吸收功能未受影响,故ALB水平与缓解期病人差异无显著性。

FIB/ALB是一种反映炎症和营养状况的新型综合指标。国外研究显示,FIB/ALB与恶性肿瘤、感染相关[14-15]。国内胡嘉铭等[16]研究发现,IBD组及UC组的FIB/ALB均高于健康对照组,且FIB/ALB与IBD活动度存在较强的相关性,提出该指标可作为IBD活动度评价的生物标志物。而目前国外关于FIB/ALB与IBD的研究较少。本文研究结果显示,FIB/ALB与UC内镜下严重程度呈正相关,内镜缓解组病人的FIB及FIB/ALB显著低于中度活动组及重度活动组。此外,本文ROC曲线分析显示,FIB/ALB(AUC=0.768)判断UC内镜下疾病活动度最佳临界值为0.072 5,特异度和灵敏度分别为81.20%和64.80%,诊断效能优于单一指标FIB(AUC=0.759)及ALB(AUC=0.693)。这与胡嘉铭等[16]的研究结果相似,表明FIB/ALB作为一项反映全身炎症及营养状态的新型比值指标,在反映UC病人的黏膜炎症活动状态方面价值优于单独的FIB和ALB。

胆红素(BIL)由肝脏合成并分泌,过量蓄积会对全身多系统造成病理性损害,但生理剂量的BIL具有抗氧化、清除自由基、抑制免疫及炎症反应的作用[17]。随着研究的深入,相关研究发现BIL对动脉粥样硬化、癌症及自身免疫性疾病等具有积极的预防作用,并且可以作为评价IBD的血清生物学标记物[18]。SHI等[19]的研究表明,UC病人血清TBIL、IBIL水平较健康对照组低,提示其可作为UC严重程度的有效预测指标,二者可能是UC发生发展的独立保护因子。ZHENG等[20]研究发现,IBIL可通过Toll样受体4/核因子κB信号通路保护肠屏障功能,调节正常肠内稳态,抑制炎症。本文研究结果显示,生理浓度的TBIL、IBIL水平均随着内镜下疾病活动度的增加而减低;Spearman相关性分析显示,TBIL及IBIL与UC疾病活动程度呈负相关性,与SHI等[19]的研究结果一致。但是,目前国内外尚无评价FIB/TBIL、FIB/IBIL与UC疾病严重程度的研究。本研究通过比较内镜下不同活动度UC病人的FIB/TBIL、FIB/IBIL水平差异,探讨其与UC内镜活动度的相关性,结果显示,内镜缓解组UC病人的FIB/TBIL、FIB/IBIL水平均显著低于中度及重度活动病人,且FIB/TBIL、FIB/IBIL均与UC内镜下活动度呈正相关;FIB/TBIL、FIB/IBIL对UC病人内镜下活动度的诊断效能均优于单独应用FIB、TBIL及IBIL指标。生理浓度的TBIL及IBIL可通过抑制免疫和炎症反应达到保护肠道黏膜的作用,其水平可以反映UC疾病严重程度;而比值指标FIB/TBIL及FIB/IBIL还兼顾FIB对肠道黏膜炎症程度的反映能力,较单一指标更具备病情评估的潜力。

CRP是广泛应用于评价UC疾病活动性的血清学标志物,而CRP/ALB指标反映了机体全身性炎症与营养状况的综合情况。1990年VUCELI等[21]研究发现,活动性UC病人的CRP水平显著高于缓解病人。研究发现,CRP/ALB指标与IBD的疾病活动度密切相关,其评价疾病活动性的能力较全血细胞计数更高。FURUKAWA等[22]研究发现,CRP/ALB与日本UC病人的中重度内镜活动度显著正相关,是反映病程较长病人疾病活动度的有效血清标志物。本研究与其研究结果一致。此外,本研究还评估了CRP/TBIL、CRP/IBIL与UC疾病内镜活动度的相关性。结果显示,与内镜缓解组相比,中度活动组及重度活动组均具有更高水平的CRP/TBIL及CRP/IBIL,两比值指标也与UC病人内镜下结肠炎症程度呈正相关,提示CRP/TBIL、CRP/IBIL也是反映UC内镜下严重程度的潜在指标。本文ROC曲线分析显示,CRP/TBIL及CRP/IBIL对UC的诊断效能优于CRP/ALB。这可能与ALB水平易受饮食习惯的影响有关。

综上所述,随着UC病人内镜下疾病严重程度的增加,血清指标FIB/ALB、FIB/TBIL、FIB/IBIL、CRP/ALB、CRP/TBIL、CRP/IBIL、FIB及CRP水平明显上升,TBIL及IBIL水平明显下降,且血清学比值指标FIB/ALB、FIB/TBIL、FIB/IBIL、CRP/ALB、CRP/TBIL及CRP/IBIL对UC的诊断效能优于FIB、TBIL、IBIL及ALB等单独指标,可辅助UC内镜下中重度活动性病变的诊断,其中CRP/TBIL及CRP/IBIL是诊断效能最优的指标。