局部晚期NSCLC同步放化疗效果及预后相关因素

张朋菲,周洪建,宋轶鹏

(1 青岛大学附属烟台毓璜顶医院放疗科,山东 烟台 264000; 2 招远市人民医院肿瘤科)

近年来,肺癌的发生率和死亡率仍居高不下,其中非小细胞肺癌(NSCLC)仍是癌症死亡的主要原因。在美国,转移性NSCLC病人的5年总生存率不到5%,随着吸烟人数的减少及肺癌诊断率的不断提高,NSCLC病人的2年相对生存率从30%上升到36%[1-2]。美国国立综合癌症网络(NCCN)发布的指南指出,同步放化疗是治疗局部晚期NSCLC病人的主要手段[3-4]。目前,18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)是一种广泛应用于临床的无创检查,用于发现早期及转移肿瘤、完善肿瘤分期、评估治疗反应及判断病人预后[5-6]。多项研究结果显示,原发灶最大标准摄取值(SUVmax)作为PET-CT中的参数,可量化肿瘤组织中FDG的摄取,广泛用于评估各类肿瘤的表达活性[7-9]。也有研究结果显示,SUVmax作为检测肿瘤活性表达的参数,可以预测肿瘤病人的疗效以及生存情况[8, 10-11]。本文探讨同步放化疗的局部晚期NSCLC病人疗效的临床影响因素和标准化PET-CT参数,以期预测同步放化疗的效果及预后。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾分析2014年6月—2019年6月于我院行同步放化疗治疗的142例局部晚期NSCLC病人的临床资料,所有病人治疗前均行PET-CT检查并经组织病理学检查确诊为NSCLC。病人符合美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分标准中的0～2分,或Karnofsky功能状态(KPS)评分≥70分。病人纳入标准:①可获得完整的临床资料,包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、肿瘤部位、组织病理学类型、肿瘤临床分期、癌胚抗原(CEA)水平、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平等;②已完善肝功能检查,无肝炎、脂肪肝、肝硬化等肝脏疾病;③初始分期时无远处转移(M0)或继发性肿瘤;④符合美国癌症联合委员会(AJCC)第7版指南的局部晚期NSCLC的诊断;⑤既往无手术、放疗、化疗史。本研究获得了青岛大学附属烟台毓璜顶医院医学伦理审查委员会的批准。

1.2 治疗方法

所有病人均接受同步放化疗,采用调强放射方式(IMRT) 进行放疗,总剂量为60～70 Gy,分 30～35 次完成,标准为2.0 Gy/d(周末除外)。化疗方案采用紫杉醇、多西他赛或吉西他滨加顺铂,按照体表面积计算个体用量。在放疗的同时进行化疗,21 d为1个周期,同步化疗2周期。

1.3 18F-FDG PET-CT 图像的采集与分析

所有病人放化疗前1周均接受全身PET-CT扫描,扫描前禁食和休息6 h,然后注射18F-FDG示踪剂(5.50 MBq/kg),检测血糖水平,保证血糖≤11.1 mmol/L,必要时皮下注射胰岛素。1 h后进行全身 PET-CT 图像采集,范围从头骨顶部到大腿近端,每个视野 5 min,覆盖 14.5 cm,轴向采样为每层 4.25 mm。

为了准确地确定原发肿瘤的轮廓边缘,利用半自动软件将感兴趣区域(ROI)置于PET-CT图像上18F-FDG聚集最强烈的横轴面、矢状面和冠状面。然后,采用轮廓阈值法手动校正原发肿瘤和肿瘤周围的ROI,并计算SUVmax以及平均标准摄取值(SUVmean)。由两位有10年以上影像诊断经验的PET-CT影像专家,在不了解病人的病理和临床信息前提下,使用专用工作站对PET影像进行半定量评估和分析,并取得一致意见。

1.4 疗效评估和随访

治疗结束后的2～4周内行胸部增强CT扫描评估疗效,按照实体瘤反应评估标准(RECIST)1.1版进行疗效评价,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。客观缓解率(ORR)定义为达到CR或PR率的总和,其余被定义为非ORR。总生存期(OS)定义为从诊断日期到临床死亡日期或最后一次随访的时间。在随访期间,第一个2年每3个月、随后3年每6个月、超过5年每年1次随访,进行身体检查、CT、磁共振成像(MRI)或PET-CT等检查,对疾病复发和转移进行临床评估。

1.5 统计分析

使用SPSS软件和MedCalc软件进行统计学分析。通过受试者工作特征(ROC)曲线确定连续性变量最佳分界值,并将连续性变量进行二分类。应用DeLong检验比较ROC曲线下面积(AUC),评估PET-CT代谢参数预测疗效的性能。应用单因素和多因素Logistic回归分析同步放化疗效果的预测因素,Kaplan-Meier生存分析和COX风险模型确定病人OS的独立预测因素。所有统计检验为双侧检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 病人临床特征

符合纳入条件的142例行同步放化疗治疗的NSCLC病人的临床特征见表1。

表1 NSCLC病人的临床特征

2.2 ROC曲线分析

SUVmax和SUVmean的最佳临界值分别为11.874(灵敏度76.4%,特异度65.5%)和5.475(灵敏度61.8%,特异度63.2%)。SUVmax曲线下的面积为0.740(95%CI=0.656～0.824),明显大于SUVmean曲线下的面积0.665(95%CI=0.581～0.742,△AUC=0.075),差异有统计学意义(P=0.016)。见图1和表2。

图1 SUVmax和SUVmean预测疗效的ROC曲线

表2 ROC曲线分析结果

2.3 放化疗效果的影响因素

单因素Logistic回归分析显示,肿瘤位置、病理类型、CEA、NSE、SUVmax、SUVmean是ORR的影响因素(χ2=5.753～23.647,P<0.05)。将单因素分析差异有统计学意义的因素纳入多因素Logistic回归模型进行分析,结果显示,病理类型(OR=3.827,95%CI=1.308～11.199,P=0.014)、CEA水平(OR=8.479,95%CI=3.015～23.848,P<0.001)、NSE水平(OR=3.875,95%CI=1.554～9.664,P=0.004)和SUVmax(OR=4.198,95%CI=1.627～10.831,P=0.003)是ORR的独立预测因素。见表3和4。

表3 影响NSCLC放化疗效果的单因素分析(例(χ/%))

表4 影响NSCLC放化疗效果的多因素分析

2.4 影响OS的因素

随访期间共有115例病人(80.99%)死亡,截止到观察结束有27例病人(19.01%)存活。Kaplan-Meier生存分析结果显示,SUVmax(P=0.033)和SUVmean(P=0.025)与OS显著相关。见表5。由于SUVmax与SUVmean之间存在显著相关性(r=0.816,P<0.001)(图2),在COX风险预后模型分析中,PET参数仅纳入SUVmax;此外,尽管本研究单因素分析结果显示不同临床分期病人预后差异无显著性,但是临床实践显示肿瘤分期也是影响疗效和预后的一个重要因素[6],因此本文对可能影响疗效和预后的SUVmax和肿瘤分期进行COX多因素分析,结果显示SUVmax(HR=0.666,95%CI=0.459～0.967,P=0.033)是OS的独立预后因素,低SUVmax的病人死亡风险比高SUVmax病人的死亡风险降低33.4%,低SUVmax的病人具有更长的生存时间。见表6、图3。

图2 SUVmax和SUVmean的相关性分析散点图

A:SUVmax生存分析函数;B:SUVmean生存分析函数。

表5 影响OS因素分析

表6 影响OS因素的COX风险模型分析

3 讨 论

根据NCCN治疗指南,同步放化疗是局部晚期NSCLC病人的主要治疗方法[12]。然而,接受同步放化疗的肺癌病人的疗效和生存时间存在个体差异。临床医生对未接受治疗的肺癌病人的放化疗敏感度进行早期预测和判断至关重要,可以指导制定更准确和个性化的治疗策略。

然而,对同步放化疗治疗的局部晚期NSCLC病人的疗效及预后的临床影响因素和影像参数的综合分析研究尚未完善。本文探讨临床因素和PET参数对接受同步放化疗的局部晚期NSCLC病人治疗效果和OS的预测价值。结果显示,SUVmax预测同步放化疗效果优于SUVmean,并且肺癌的病理类型、肿瘤标志物CEA和NSE水平、SUVmax是同步放化疗的局部晚期NSCLC病人疗效的独立预测因素。预后分析结果表明,SUVmax是预后的独立预测因素,放化疗前低SUVmax的病人较高SUVmax病人生存时间更长。

既往研究结果表明,CEA和NSE作为肿瘤检测标志物,可以预测肺癌病人的治疗效果和协助判断病人的病理分型[13-14]。WANG等[14]研究显示,CEA和NSE联合检测可显著提高肺癌诊断的灵敏度和特异度,并可用于肺癌的病理分型。但也有研究发现,接受标准化疗的晚期NSCLC病人NSE水平似乎具有微弱的预测疗效作用,但不具有预后意义[15]。有研究指出,血清CEA、NSE水平的测定灵敏度较低,对肺癌的诊断作用不大[16]。因此,CEA和NSE水平协助临床医师判断肺癌病人的治疗效果有一定意义,但无法作为独立预测因素。18F-FDG PET-CT是一种通过肿瘤细胞对18F-FDG的摄取来评估肿瘤代谢的工具,现已广泛应用于肿瘤位置的早期检测和抗癌决策制定。在治疗开始前,PET-CT检测得到的几个基线参数,其中包括SUVmax和SUVmean,可预测癌症病人的临床治疗反应和复发情况[10,17-18]。对Ⅲ期NSCLC病人的回顾性研究表明,SUVmax与NSCLC病人的OS有关,在放化疗后25个月,较高SUVmax水平组(SUVmax≥14)病人的中位总生存率低于较低SUVmax水平组(SUVmax<14)[19]。此外,KANYILMAZ等[20]对接受18FDG-PET-CT检查的103例Ⅲ期NSCLC病人研究显示,SUVmax对同步放化疗的病人预后具有预测价值。另外有一项对73例接受同步根治性放化疗治疗的Ⅲ期NSCLC病人的回顾性分析显示,18F-FDG PET-CT检查显示SUVmax较高(≥12)的病人CR率较低(为19%),OS较差(为21个月);而SUVmax较低(<12)的病人则CR率较高(60%),OS更长(26个月)[21]。SUVmax可以预测接受同步放化疗的Ⅲ期NSCLC病人的疗效和预后。但前期研究结果尚未包括CEA和NSE等肿瘤标志物对病人疗效及预后的影响。本研究将治疗前肿瘤病人的各项临床特征、肿瘤标志物检验结果以及PET-CT参数进行全面统计分析,结果表明,作为预测疗效和预后的PET-CT参数,SUVmax要优于SUVmean;病理类型为腺癌、治疗前低CEA以及NSE水平病人可获得更好的治疗效果;SUVmax可作为预测治疗效果和预后的独立预测因子,治疗前低SUVmax(≤11.87)的病人可以获得更好的疗效和更长的生存期。

本文研究有以下局限性:①本研究为回顾性研究,样本量较小;②18F-FDG通常作为肿瘤显像剂而不是肿瘤特异性试剂来检测葡萄糖代谢率,它不仅在癌细胞中而且在炎症细胞中积累,因此,在使用PET-CT参数评估原发肿瘤活动性之前,有必要通过病理学检查明确诊断;③本文试图尽可能地控制潜在的混杂因素,但无法完全控制它们,后期需要进行大型前瞻性病人队列研究来阐明18F-FDG PET-CT参数对放化疗治疗的局部晚期NSCLC病人疗效及预后的临床意义。

综上所述,本文研究结果有助于治疗前评估局部晚期NSCLC病人的放化疗效果和预后。病理类型为腺癌、治疗前低CEA及NSE水平病人可获得更好的疗效;SUVmax可作为肿瘤治疗反应和总生存结果的独立预测因素,与较高SUVmax病人相比,治疗前较低SUVmax病人治疗后可获得更好的治疗效果和更长的存活时间。