苗医药治疗风湿类疾病研究进展

杨孝余,罗 丰,袁雪梅,熊 鸿,周 勇,申 敏,马武开,2,姚血明,2*

(1.贵州中医药大学,贵州 贵阳 550002;2.贵州中医药大学第二附属医院,贵州 贵阳 550003)

风湿类疾病是以侵犯关节、骨骼、肌肉、血管等结缔组织为主的自身免疫性疾病,包含类风湿关节炎(RA)、痛风性关节炎(GA)、骨关节炎(OA)、强直性脊柱炎(AS)、系统性红斑狼疮(SLE)等临床常见病、多发病,已成为世界“头号”致残疾病,且缠绵难愈,严重影响人们的生活质量[1]。目前尚未找到一种理想的方法来完全治愈风湿类疾病,治疗的目的仍以缓解症状、控制病情发展、减少致残为主。苗医又称为“蒙冲静”,苗族人民常年居住在气候湿润、蚊虫滋生的云贵高原喀斯特地区,是风湿病的高发区,经过较长时间的累积,苗族人民积累了治疗风湿类疾病的宝贵经验,苗医药对风湿类疾病的治疗有不少独到之处,因此风湿类疾病成为苗医药治疗的优势病种。通过对苗医药治疗风湿类疾病的研究现状进行整理归纳,以期为苗医药治疗风湿类疾病的技术研发提供参考。

1 苗医对风湿类疾病病因的认识

苗医认为“无毒不致病,无乱不成疾”,把“毒”和“乱”列为风湿类疾病产生的根本原因。“毒”一般是指引起疾病的自然界外部因素;“乱”是指饮食不调、劳累过度、情志因素以及其他引起人体自身功能错乱的因素,又由于“毒可生乱,乱可致毒”,因而强调“毒为百病之源”,提出风湿类疾病是由于外界的“冷毒”“热毒”“风毒”“湿毒”侵入人体筋脉,使筋脉受损导致人体出现不同程度的疼痛[2-4]。苗医还认为“风毒”“湿毒”“冷毒”共同作用患病,即为冷风湿;“风毒”与“湿毒”“热毒”共同作用而患病,则属热风湿[5]。早期苗医统称风湿类疾病为“痛风”,特指筋脉及关节受损而引起的痛、麻、痉挛、肢体活动受限等症状[6]。“乱”是由于机体代谢紊乱,脏腑功能失调,化生湿、浊、痰、瘀,久则蕴结成毒,滞阻气机运行,出现关节肿痛等系列“痹毒” 之症。马武开等[7]根据苗医对风湿类疾病的认识提出其治疗需分清“毒”与“乱”的轻重缓急,“祛毒”与“调乱”相结合,根据感毒的性质和轻重,采用清毒、表毒、克毒、败毒、攻毒、祛毒等治法,内外兼调、标本兼治。苗医理论以风湿类疾病本质与特点为依据,把该病归入“风”类疾病,如广西苗家的“七十二风”、湖南苗家的“三十六风症”等,因此苗医所言风湿类疾病除有冷风湿及热风湿外,还有湿毒风、风毒风、风寒湿痹证治之分,具体归纳为:半边风、冷骨风、眉毛风、转筋风、脐带风、麻木风、蚂蚁风、枕木风、胎风、搜肉风、肩膀风、跌打风等[6,8,9]。

2 苗医药治疗风湿类疾病的方法

苗医药对风湿类疾病有很多治疗手段,原则上以“疏通筋脉、通气散血、拔毒祛风”为主,针对毒邪之性,结合药物治疗,内治与外治相结合,内治法多采用内服药物以治疗疾病,传统剂型主要包括汤剂、酒剂、散剂、酒水共煎剂等,外治法则包括弩药针法、硫磺针法、荨麻刺激法、敷蛋法、抹酒火法、睡药疗法等[2]。夏景富教授运用苗医败毒法结合通气散血法治疗GA,疗效颇佳[10]。苗医弩药液涂搽属于苗医外治法,是治疗KOA的安全有效方法,可提高患者生活质量。熊芳丽等[11]使用苗医弩药液涂搽法治疗膝骨性关节炎(KOA),苗医弩药液中含有黑骨藤、透骨香、白龙须等祛风除湿、舒经活络、散瘀止痛之药物,经临床观察苗医弩药临床疗效显著。杨淑芬等[12]使用苗药五藤膏治疗KOA取得良好临床疗效,值得推广。金乌健骨胶囊以苗医学理论为指导,由金毛狗脊、乌梢蛇、千年健、黑骨藤、三七粉、小花清风藤等药按苗医“三位一体”配伍组成,具有抗炎、镇痛作用,能减轻关节肿胀程度[13]。现代研究显示[14],苗药金乌健骨胶囊能改善RA患者临床症状,下调炎症指标,抑制风湿关节炎成纤维样滑膜细胞自噬水平,降低改善病情抗风湿药的毒副作用,改善骨代谢,提升患者生存质量。此外,金乌健骨胶囊联合来氟米特可有效改善寒湿痹阻型RA患者关节和全身症状,降低炎性指标[15],其疗效优于单纯西药治疗,且安全性较好,配合消痛酊湿敷对肝肾亏虚型膝骨关节炎患者也有显著的临床治疗效果[16]。王艳等[17]基于网络药理学研究,发现苗药杜仙健骨方主要通过糖尿病并发症中的晚期糖基化终末产物(AGEs)-糖基化终末产物受体(RAGE)信号通路,癌症途径特别是膀胱癌、破骨细胞分化的信号通路等途径,调节细胞增殖-分化-凋亡过程,发挥抑制骨质疏松、控制炎症等作用,从而达到治疗KOA并骨质疏松症的效果。

3 苗医药治疗风湿类疾病的药物

3.1 黑骨藤

黑骨藤(PeriplocaforrestiiSchltr.)为萝摩科植物西南杠柳的根或全株,性热,属冷经,有小毒,味苦、微涩,是十大苗药之一,具有祛风除湿的功效,主要用于风湿痹痛、跌仆损伤、疟疾等病症[18-19]。近年来HGT广泛用于临床,研究发现其具有抗炎、镇痛、免疫抑制及抗肿瘤等作用[20]。另有研究表明,黑骨藤乙醇提取物对人类风湿关节滑膜成纤维细胞的增殖及环氧化酶-2(COX-2)、前列腺素2的表达水平具有明显抑制作用[21]。蒋总等[22]通过网络药理学研究,发现HGT有33种主要化学成分及疾病靶基因1 804个,分析出HGT通过调控细胞增殖信号通路、神经配体-受体相互作用信号通路、破骨细胞分化因子等信号通路作用于甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)、促分裂原活化蛋白激酶1 (MAPK1)、前列腺素内过氧化物合成酶2(PTGS2)、表皮生长因子受体(EGFR)、MAPK8等关键靶点,通过抑制炎症、破骨细胞等的分化发挥治疗KOA的作用,为药物试验提供了前期基础,对临床应用具有重要的理论意义。曹陶涛等[23]发现HGT抗RA的核心靶点为信号传导及转录因子3(NF)、肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-6(IL-6),基因本体富集有胶原分解代谢、炎症反应,NF-κB活性的正调控,B细胞增殖的正调控等,基于京都基因与基因组百科全书富集有TNF信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B信号通路、NF-κB信号通路、Toll样受体信号通路、MAPK信号通路等,表明与TNF-α结合而产生抗RA活性成分可能为痕量成分。董元凤等[24]对黑骨藤追风活络胶囊联合甲氨蝶呤开展临床研究,发现患者加用黑骨藤追风活络胶囊连续治疗16周后,病情有明显好转,且不良反应发生率低,证实黑骨藤追风活络胶囊联合甲氨蝶呤疗效确切,可降低用药毒副作用,提升机体耐受度,临床应用价值较高。

3.2 威灵仙

威灵仙为毛茛科植物威灵仙(ClematischinensisOsbeck)、棉团铁线莲(ClematishexapetalaPall.)或东北铁线莲(ClematismanshuricaRupr)的千燥根和根茎,也称铁脚威灵仙、铁角威灵仙、铁脚灵仙、铁脚铁线莲、铁耙头等,苗医又称其为谜姜,具有祛风除湿、通络止痛之效。威灵仙是传统常用治疗风湿痹痛的药物,研究发现其化学成分较为复杂,主要含有皂苷、黄酮、酚类等[25]。根据相关文献报道,威灵仙皂苷类成分是治疗RA的主要成分,威灵仙三萜皂苷类化合物灵仙新苷可能通过抑制p38和细胞外信号调节激酶-丝裂原活化蛋白激酶(ERK MAPKS)信号通路来降低TNF-α刺激的人成纤维样滑膜细胞关节炎成纤维细胞中IL-6和IL-8的分泌,而威灵仙总皂苷可能通过调控TOLL样受体信号通路,发挥抗RA功效,降低机体炎症反应,减轻RA大鼠踝关节病理改变及关节肿胀度[26,27]。蒋叶坷等[28]通过构建网络图和拓扑分析,筛选得到齐墩果酸、3-表齐墩果酸、豆甾醇、β-谷甾醇关键活性成分,其核心靶点为MAPK3、前列腺素内过氧化物合成酶2(PTGS2)、雌激素合成酶(CYP19A1)、过氧化物酶体增生激活受体(PPARG)、核受体亚家族3(NR3C1)、花生四烯酸-5-脂加氧酶(ALOX5),提出威灵仙治疗RA可能与这些靶点相关,为威灵仙的进一步开发及临床应用提供了参考依据。黄胜男等[29]则研究认为,威灵仙治疗GA核心靶点是IL-10、钾离子通道蛋白家族(KCNQ1)、维生素D受体等,主要生物学过程包括一氧化氮生物合成正向调节、NF-κB转录因子活性正向调节、炎症反应、免疫反应等,主要作用于细胞因子-细胞因子受体相互作用通路、TNF信号通路、PPAR信号通路等,从而发挥治疗作用。顾成娟等[30]认为将土茯苓、威灵仙、萆薢三药合用,具有明确的降尿酸作用,态靶同调。徐坤元等[31]通过整理现代临床医家经验,总结出威灵仙配伍藤类药时,可治疗风湿类疾病。朱伟勇[32]采用威灵仙痛风方对老年GA患者进行治疗,发现其可以明显降低患者血尿酸、C反应蛋白(CRP)及红细胞沉降率(ESR)水平,证明威灵仙痛风方对老年GA具有良好的疗效。

3.3 飞龙掌血

飞龙掌血为芸香科掌血属植物,味辛、微苦,性温,小毒,功擅祛风散寒、活血舒筋、镇痛,主要用于风湿痹痛、腰腿痛、胃痛以及跌打损伤等[33],苗医又称为见血飞。现代分析研究表明,飞龙掌血中主要的化学成分为生物碱、萜类、酚酸等[34-37]。有相关研究认为,飞龙掌血总生物碱具有显著抗炎镇痛作用[38]。杨坤[39]采用体内整体动物模型,初步判断飞龙掌血的有效活性成分是乙酸乙酯,研究证明飞龙掌血有显著抗RA作用。田培燕等[40]通过考察飞龙掌血对大鼠急性GA的作用,发现和模型组相比,飞龙掌血各分组外周血中炎症因子、髓样分化因子(MyD88)含量、Toll-样受体4和肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6 mRNA及NF-κBp65均有不同程度降低(P<0.05),显示出剂量依赖性关系,表明苗药飞龙掌血对急性GA疗效显著。

3.4 雷公藤

雷公藤是卫矛科一年生藤本植物,广泛分布在中国南方,为传统中药,具有免疫调节、抗炎、抗菌等药理作用,常用于临床治疗OA、RA、SLE等自身免疫性疾病[41]。有研究表明,雷公藤二萜类化合物可有效抑制脂多糖(LPS)诱导的小鼠单核巨噬细胞白血病细胞(RAW264.7)中的炎性介质(COX-2和i NOS)和细胞炎性因子(IL-6、IL-1β、IL-18)的生成,并明显抑制IκBα、氨基末端激酶(JNK)、ERK、p38、信号转导及转录激活蛋白3(STAT3)的磷酸化和核苷酸结合寡聚结构域,富含亮氨酸重复序列和含Pyrin结构域3(NLRP3)的生成[42];同时,雷公藤二萜类化合物1和6还可抑制巨噬细胞的吞噬功能,可能是通过抑制MAPK和NF-κB信号通路及STAT3的激活,从而抑制NLRP3炎症小体、炎性介质和细胞炎性因子的生成来发挥抗炎作用。杨锋磊等[43]基于网络药理学预测雷公藤通过山柰酚、雷公藤甲素和川陈皮素等成分及TNF、苏氨酸蛋白激酶(AKT1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)、肿瘤蛋白p53(TP53)等靶点,通过多条通路治疗SLE,为研究雷公藤治疗SLE的作用机制提供了理论依据。刘冰等[44]应用雷公藤多苷片联合塞来昔布治疗活动期湿热痹阻证RA,临床观察发现中西医结合组总有效率显著高于西药组,对改善RA患者晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、残疾指数(HAQ-DI)评分、DSA28评分、类风湿因子(RF)、ESR、CRP、免疫球蛋白G(IgG)、血清淀粉样蛋白A(SAA)水平疗效确切。此外,雷公藤多苷联合甲氨蝶呤治疗AS的临床疗效也十分显著,能显著改善患者临床症状,延缓病情进展[45]。

3.5 透骨香

苗药透骨香,又名滇白珠、满山香、搜山虎,为杜鹃花科(Ericaceae) 白珠树属 (GaultheriaKalmexLinn.) 植物透骨香(G.yunnanensis(Franch.) Rehd.) 的根或全草,味辛性温,归肺、肝、肾三经,具有祛风除湿、散寒止痛、活血通络之功效,临床主要用于治疗RA[46,47]。高秀印等[48]研究认为,透骨香的酚酸类组分多为水杨酸甲酯类及其衍生物与苯丙烯酸类化合物及衍生物,此类成分以乙酸乙酯及正丁醇层为主,此研究结果基本符合文献调研的结果。相关研究表明,透骨香醇提液治疗RA大鼠后滑膜上皮增生,可见散在浸润的淋巴细胞、浆细胞等,提示对RA有较好治疗效果[49]。此外,苗药透骨香还具有治疗急性GA的作用,可降低急性GA模型大鼠踝关节关节液K+、DA、NE、5-HT及血清PGE2、白三烯B4含量[50]。王丽等[51]研究发现,透骨香水溶部位对CIA大鼠有干预治疗作用,能降低大鼠足趾肿胀度及关节指数,缓解关节症状,显著减少CIA大鼠外周血CD3+、CD4+数量,升高CD3+、CD8+数量,降低CD4+/CD8+比值,并能显著降低CIA大鼠血清及关节组织匀浆中TNF-α、IL-1β含量,提示其作用机制可能与调节T淋巴细胞亚群平衡,调控炎症因子TNF-α、IL-1β的表达有关,该研究为透骨香的深入开发提供了理论依据。

4 结语

综上所述,苗医药对于治疗风湿类疾病疗效较好,近年来许多学者对风湿类疾病苗医药进行了广泛研究,虽取得一定的进展,但由于没有文字传承,长期以来,苗医的理论与实践都是通过歌谣的形式口耳相传,未形成苗医药典籍,文献收集整理困难。苗医认为“毒”“乱”是致此病的主要因素,提出应内外兼调、标本兼顾,治则以“疏通筋脉、通气散血、拔毒祛风”为主,为临床工作提供了新的思路。关于苗医药的发展,还需要多学科和科研工作者长期坚持不懈地开展学术探讨和科学实验,以提高苗医对各疾病的理论认知,从而促进苗医药产业的健康发展,为苗医药的新药研发和临床应用提供理论依据,为风湿类疾病的防治提供更多的选择,更好地发挥苗医药治疗风湿类疾病的优势。