食物不耐受发生机制、诊断及治疗研究进展

杨青凤，郭 军，2

(1.遵义医科大学第一临床学院,贵州 遵义 563000;2.遵义医科大学黔西南附属医院消化内科,贵州 兴义 562400)

食物不耐受(food intolerance,FI)是进食特定食物或其成分后出现不良反应的一种疾病,其发病机制复杂,包括超敏反应、酶缺乏、酶活性降低及药理作用等[1-2]。FI涉及全身各个系统,主要涉及消化系统,其次为皮肤、心血管、神经、呼吸和肌肉骨骼系统。FI与炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)、偏头痛、肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)、皮炎等疾病相关,可导致抑郁症、精神发育迟滞等精神障碍疾病[3-4],甚至可能与轻度β地中海贫血、下腔静脉畸形、良性高胰酶血症等罕见疾病有关[5]。此外,FI还会造成肠道微生态失衡,大量有害菌群可刺激肠黏膜发生免疫应答,造成肠道神经内分泌功能紊乱。抗原抗体复合物可直接刺激肠道黏膜发生免疫应答,使肠道黏膜处于低度炎症状态;而炎症反应等可导致肠黏膜破坏,胃肠道激素及其代谢产物进入血液循环,影响神经内分泌功能[3,6]。庄莹等[7]研究发现FI与肠道炎症反应及神经内分泌紊乱可能存在相关性。FI发病率高达20%,且有逐年上升趋势,已经成为全世界严重的公共卫生问题[1,8]。诊断FI时应除外食物过敏(food allergies,FA)。FI及FA均属于食物不良反应,但二者在发病机制、时间及特点上均不相同。FA是一种由免疫介导的食物不良反应,分为非免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)E介导、IgE介导、IgE和非IgE混合介导[9],以IgE介导最常见,其免疫机制是对特定食物变应原的Ⅰ型超敏反应[10]。约1%～2%的成年人及不足10%的儿童可发生FA,其发病速度快,在数分钟至2 h内发生;FA涉及全身各个系统,以皮肤、消化系统最常见,临床症状明显,严重者可发生过敏性休克。诊断FA需结合临床症状、详细的病史及实验室检查等[11]。治疗FA除了严格规避变应原外,还包括药物治疗及抗原特异性免疫疗法[10]。由于FA发病速度快,临床症状明显,诊断容易而被熟知。与FA不同,FI因涉及全身各个系统,起病隐匿,发生机制复杂,所涉食物种类多,诊断困难,往往易被忽视而延误病情。FI发病机制包括IgG介导的Ⅲ型超敏反应、酶缺乏、酶活性降低及药理作用等;FI发病速度慢,约数小时至数天出现症状,临床症状表现多样,涉及各年龄阶段及全身各个系统。通过酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA) 检测患者血清中特异性 IgG 抗体水平是目前诊断该疾病的一种简单有效方法。饮食干预是治疗FI最经济有效的方法。尽管,近年来对于FI的研究逐渐增多,但其发病机制、诊断仍尚不明确,个体化治疗尚有欠缺。因此,关注FI发生机制对于临床工作具有重要意义。本文主要对FI的发生机制、诊断及治疗研究进展进行综述,以期为FI诊断和治疗提供依据。

1 FI发生机制

1.1 免疫机制

目前认为,FI主要是机体发生Ⅲ型超敏反应而引起一系列症状。食物进入胃肠道后被分解成甘油、氨基酸及单糖水平,进而转化为人体所需能量;当机体缺乏分解食物所需要的酶时,食物无法被完全消化,以多肽或其他分子形式存在于消化道中,免疫系统将其识别为异体抗原,并产生特异性IgG抗体,抗原与IgG抗体结合形成免疫复合物,引起机体发生炎症反应,导致一系列症状与疾病发生。邓辉等[12]研究发现,383例临床症状明显的FI患者血清中食物特异性IgG抗体阳性率为72.3%;因此,认为FI患者症状的产生与特异性IgG抗体有关。SHAKOOR等[13]研究发现,在有过敏症状但血清中未检测到特异性IgE患者的血清中检测到IgG抗体,认为过敏症状可能与IgG抗体的产生有关联。COUCKE等[14]研究也发现,有免疫反应症状者血清中IgG抗体水平高于无免疫症状者。YIN′E等[15]研究发现,181例变应性皮肤病患者血清中食物特异性IgG抗体总阳性率为65.2%,显著高于无过敏症状的健康人群,认为变应性皮肤病与食物特异性IgG抗体密切相关。ZHAO等[16]研究发现,与IgG抗体阴性偏头痛患者相比较,IgG抗体阳性患者偏头痛、焦虑和胃肠道症状更严重。KARAKULA-JUCHNOWICZ等[17]研究发现,IBS组和重度抑郁症组患者中血清总IgG抗体水平显著高于健康对照组。WANG等[18]研究发现,与溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)患者和健康人群相比,克罗恩病(Crohn disease,CD)患者血清总IgG的平均水平更高,因此,认为暴露于特定抗原后由IgG抗体介导的延迟免疫反应可能是IBD中不良食物反应的原因。LI等[19]研究发现,食物特异性IgG抗体水平与自闭症患儿的刻板行为相关,自闭症患儿特异性IgG水平越高,其刻板行为越严重。综上,IgG抗体所致Ⅲ型超敏与FI密切相关。

研究发现,FI的发病率与地域、文化、饮食习惯、性别、年龄等因素相关[12,20-22]。不同地域同种食物的不耐受阳性率不同,与每个地区饮食习惯及文化有关。鸡蛋、牛奶是最主要的不耐受食物,可能与其蛋白结构免疫原性较强,更易引起肠道免疫应答反应有关。成年女性比成年男性更易发生FI,而未成年男女间的不耐受率差异不大;这可能与神经内分泌系统及激素水平有关,如成年女性雌二醇高于男性,雌二醇可提高免疫反应的强度及敏感性,而睾酮是组胺的抑制剂,可抑制肥大细胞脱颗粒的释放。儿童FI率高于成人FI率,这可能与成年人所食用食物种类更多及消化、免疫系统相对成熟有关[12-13,23]。ZENG等[21]研究发现,食物特异性IgG的分布在中国华南和华北之间显著不同,这种差异与受试者的性别、年龄或饮食习惯无关,可能与不同民族的遗传背景有关;但食物特异IgG抗体的分布差异是否与不同民族的遗传背景相关仍需更多研究证实。

1.2 非免疫机制

1.2.1 可发酵低聚糖、二糖、单糖、多元醇不耐受(fermentable oligosaccharides,disaccharides and monosaccharides and polyols,FODMAP)

FODMAP是一组存在于多种常见食物(蔬菜、谷物、水果、豆类、牛奶和乳制品等)中的可发酵碳水化合物[24]。FODMAP具有渗透活性,可通过渗透作用增加肠腔内水量;未被吸收的FODMAP在结肠中被细菌发酵,可产生甲烷、氢气和二氧化碳等气体,而肠腔内水和气体增加导致腹痛、腹胀等FI症状的发生[25]。此外,FODMAP导致胃肠道症状的发生可能还与以下机制有关:FODMAP会增加胃肠道运动,缩短食物在小肠内运输时间,进一步减少其被小肠吸收的机会并增加在结肠发酵的可能性;另外,低FODMAP饮食可调节肠道微生物群及其代谢。高FODMAP饮食导致短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)过量产生。SCFAs(丙酸、丁酸和乙酸)是细菌膳食纤维代谢的产物,具有参与肠上皮细胞能量代谢、调节肠腔pH和维持肠黏膜屏障通透性及参与全身免疫调节等作用[26];然而,SCFAs可诱发内脏超敏反应,如高浓度SCFAs可刺激5-羟色胺从肠黏膜中释放,而5-羟色胺可刺激迷走神经,加快肠道蠕动[27]。研究报道,高FODMAP饮食可引发IBS患者产生腹胀、腹泻等胃肠道症状,低FODMAP饮食能有效缓解约70%IBS患者的胃肠道症状[28]。ALTOBELLI等[29]在对关于FODMAP饮食改善IBS患者症状研究的meta分析中发现,接受低FODMAP饮食治疗患者的腹痛和腹胀症状明显减轻。MCINTOSH等[30]研究发现,低FODMAP饮食组IBS患者的症状有显著改善,高FODMAP饮食组患者的症状无改善或恶化,证实FODMAP饮食与IBS患者症状相关,并认为IBS发生机制可能与FODMAP可以调节组胺水平和微生物菌群有关。LEE等[28]调查发现,在IBS患者中,63.4%的患者报告了与至少1种高FODMAP食物相关的胃肠道症状。大多数临床试验表明,与其他饮食相比,低FODMAP饮食可有效缓解IBS患者症状,但仍缺乏大规模的长期随机对照研究[24]。

1.2.2 组胺不耐受(histamine intolerance,HIT)

组胺是一种生物胺,广泛存在于机体内及许多食物中,可调节肠道稳态,通过增强分泌和蠕动,促进潜在有毒物质去除;另外,组胺对肠道细菌的生存也是必不可少的。然而,组胺过度积累会导致胃肠道症状(恶心、呕吐、腹胀、腹泻、腹痛和便秘)、神经系统疾病、心血管系统疾病(头晕、头痛和心悸)、呼吸道症状(流涕、打喷嚏)和皮肤病(瘙痒、潮红、荨麻疹)等[1]。SCHNEDL等[31]调查发现,超过90% 的HIT患者最常见和最严重症状是腹胀,约70%的患者有餐后饱胀和腹泻,超过65%的患者出现腹痛及便秘。HIT是由于组胺积累过多和降解组胺能力降低所致。组胺在人体内的降解有2条途径,涉及组胺-N-甲基转移酶(histamine-N-methyltransferase,HNMT)和二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)。HNMT 存在于大多组织中,主要调节细胞内组胺含量。DAO在胎盘和肾脏中合成,积聚在囊泡中进入细胞外,降解胞外组胺,发挥屏障功能,限制从肠道进入血液的组胺量。DAO在外源性(食物、微生物群)组胺代谢中起主要作用,食用组胺含量过高的食物及先天性或获得性DAO缺乏均可导致进入肠道内的组胺无法有效降解,从而引起HIT。常见组胺含量高的食物有海鲜、淡水鱼类、陈年食品、发酵食品(如培根、奶酪、泡菜等)及一些蔬菜(如菠菜、茄子、番茄等)[32]。在食物加工过程中,食品原材料的卫生情况、储存的时间、微生物成分及发酵均影响组胺含量[33]。DAO的活性受到遗传多态性(第7染色体上的AOC1基因的遗传变异性)、机体的生理状态、酒精、药物等因素影响,如:女性孕期血清中DAO水平显著增高(高达150倍),氨溴索、维拉帕米、普罗帕酮、阿米洛利、头孢呋辛、克拉维酸或非甾体抗炎药等会影响DAO的活性[34];乙醇一般会减少组胺的降解,增加肠道的通透性,因此通常会加重HIT的症状[35]。总之,HIT是由多种因素引起的食物不耐受,主要与DAO或HNMT的遗传多态性、抑制DAO活性的药物、富含组胺的食物、与DAO或HNMT 缺乏相关的疾病、菌群失调、促进组胺释放的食物、抑制DAO对组胺降解的食物等相关[31]。

1.2.3 乳糖不耐受(lactose intolerance,LI)

LI是食用含有乳糖的食物时表现出特征性症状和体征的综合征。目前,全球LI确诊的患病率约为57%,实际患病率超过65%[36];LI常见于年轻人,全球分布不均,因种族而异,在非裔、西班牙裔、拉丁裔美国人、亚洲人中最为常见,欧洲人患病率最低[37]。乳糖是一种由葡萄糖和半乳糖组成的双糖,进入消化道后被小肠黏膜刷状边缘的乳糖酶-根皮苷水解酶(lactase-phlorizin hydrolase,LPH)的β-半乳糖苷酶水解成葡萄糖和半乳糖,被位于肠细胞膜中的钠葡萄糖协同转运蛋白-1(recombinant sodium/glucose cotransporter-1,SGLUT-1)介导主动转运吸收;SGLUT-1将葡萄糖或半乳糖及2个钠离子从肠腔共同运输到细胞质中,之后,单糖通过葡萄糖转运蛋白-2(glucose cotransporter-2,GLUT-2)从细胞质转移到血液中,葡萄糖被用作能量来源,而半乳糖被转化为葡萄糖或被用于糖脂和糖蛋白的组成成分[36]。LPH酶由位于染色体2q21上的乳糖酶(LCT)基因编码,仅在小肠中表达[38],当乳糖酶缺乏或活性降低时,乳糖被滞留在肠腔内,引起渗透性腹泻,并被肠道微生物群发酵,产生气体,导致腹胀、腹痛、腹泻等症状,甚至引起头痛、眩晕、记忆障碍和嗜睡等肠外症状[39]。LI的临床症状及严重程度在个体之间差异很大,受底物乳糖水平、乳糖酶活性、肠道转运速度、胃排空速度和结肠代偿能力等因素的影响[40]。LI根据病因分为原发性乳糖酶缺乏症、继发性乳糖酶缺乏症、先天性乳糖酶缺乏症及发育性乳糖酶缺乏症[37]。原发性乳糖酶缺乏症也被称为成人型乳糖功能减退症,由遗传决定,最为常见。继发性乳糖酶缺乏症可发生于任何年龄,由于疾病、手术、辐射或药物导致肠黏膜表面受损,可引起乳糜泻和克罗恩病等。先天性乳糖酶缺乏症由常染色体隐性遗传决定,较为罕见且最为严重,可导致肾小管性酸中毒、氨基酸尿、呕吐和生长迟缓等。发育性乳糖酶缺乏症多见于胃肠道发育不全的早产儿[41]。

1.2.4 非乳糜泻麸质/小麦敏感(non-celiac gluten/wheat sensitivity,NCG/WS)

NCG/WS属于麸质不耐症的一种类型[42]。NCG/WS是不受乳糜泻或小麦过敏影响的个体在摄入含有麸质食物后表现出肠道内或肠道外症状,从饮食中去除麸质后症状有所改善[43]。由于缺乏诊断NCG/WS特异性的生物标志物,故NCG/WS目前的发病率仍不清楚。NCG/WS患者最常见的肠道症状为腹胀、腹痛及腹泻;最常见的肠外症状为疲倦、头痛及焦虑[44]。NCG/WS可能导致神经系统受累,可能与精神疾病(精神分裂症、自闭症、抑郁、焦虑和幻觉)相关[45]。NCG/WS的发生机制目前仍不清,除麸质外,FODMAP、淀粉酶胰蛋白酶抑制剂、小麦胚芽凝集素和草甘膦均可能与NCG/WS的发生机制相关[46]。

1.2.5 其他

FI的非免疫机制还包括食品添加剂不耐受等其他机制。

2 FI诊断

目前公认诊断FI的金标准是双盲安慰剂对照的食物激发试验 (double-blind placebo-controlled food challenge,DBCPFC)[1],但由于临床设计、实施及管理存在较大困难,故不常使用。根据目前已了解的FI发生机制,FI诊断主要包括以下几种方法。

2.1 ELISA检测血清中IgG水平

通过ELISA检测患者血清中IgG水平是目前诊断FI的常用方法。在我国,通常检测以下14种食物:鸡肉、西红柿、虾、牛肉、蟹、鳕鱼、大豆、牛奶、猪肉、玉米、鸡蛋、小麦、蘑菇和大米。根据血清中IgG水平将FI分为:阴性[(0～50)×103U·L-1]、轻度不耐受[(50～100)×103U·L-1,+1级]、中度不耐受[(100～200)×103U·L-1,+2级]、重度不耐受(>200×103U·L-1,+3级)[20]

2.2 HIT诊断

HIT目前仍缺乏明确的诊断标准,但推荐按下列步骤进行诊断:首先,需要排除使血浆组胺升高的其他疾病,如食物过敏、系统性肥大细胞增多症等,以及除外使用过DAO抑制剂药物的患者,在此基础上出现超过2种典型的组胺不耐受症状,并在遵循低组胺饮食后症状得到改善或缓解,则可诊断为HIT[33,35]。此外,诊断HIT的方法还有以下几种:(1)血清中DAO活性测定:采用ELISA或放射免疫测定测量血液样品中在指定时间内降解的组胺量,血清DAO活性的阈值为10×103U·L-1,低于该阈值,HIT的可能性很高,但这个方法目前仍存在争议。(2)肠道黏膜中DAO活性测定:测定肠道黏膜中DAO活性可能是一种可靠的诊断方法,该测定由结肠镜检查期间的结肠组织活检决定,但仍需要更多的研究来证实。(3)皮肤点刺试验:主要是有症状的患者风团消失延迟。(4)组胺激发试验:具有严重的风险,较少应用。(5)其他非侵入性检测方法:尿液和粪便中组胺代谢物(甲基组胺)测定、粪便组胺水平测定、AOC1基因SNP检测(血液或口腔黏膜样本)[34]。

2.3 LI诊断

(1)小肠活检:该方法为侵入性,故少用;(2)氢气呼气测试:该测试测量摄入乳糖后呼出的氢含量,如果摄入乳糖后呼气氢值比基线升高>20×10-6,则表明乳糖吸收不良呈阳性;(3)粪便酸度试验:粪便pH值降低可能表明存在LI,因为不能被吸收的乳糖可被结肠细菌发酵成乳酸,从而降低粪便pH值;(4)乳糖耐受性试验:测定摄入乳糖后的吸收情况,每2 h采集一次血液样本,血糖水平不升高可能提示LI[37]。

3 FI治疗

3.1 饮食干预

FI目前最主要的治疗方法是饮食干预。根据血清中IgG的测定结果来调整饮食。将食物分为忌食(中度不耐受、重度不耐受)、轮替食用(轻度不耐受)和安全食用(阴性)。先从食谱中剔除所有不耐受的食物。如果不耐受食物种类少,则直接忌食不耐受食物,如果不耐受食物种类多,则分为轮替(轻度不耐受)、忌食(中、重度不耐受)。轮替食物需间隔5 d以上,数月后症状明显改善可将该种食物再次纳入食谱。对于忌食食物,当症状明显改善或完全消失6个月后,可按轻度至重度不耐受顺序依次纳入食谱,若再次出现不耐受,则该食物必须忌食;若未出现不耐受情况,则可转为轮替。且2种忌食食物需间隔1周才能重新纳入[47]。强茗等[48]对国内使用饮食疗法的相关文章进行meta分析,提出采用饮食干预的FI患者临床症状较未采用饮食干预的FI患者有显著改善。李海花等[49]将82例IgG检测阳性的慢性胃炎患者根据是否采取饮食干预分为观察组及对照组,给予饮食干预的观察组胃炎患者的治疗疗效高于对照组,说明饮食干预对治疗患有FI的胃炎患者有效。对于LI患者来说,乳制品的摄入量应为可以耐受的量,不建议患者避免使用所有乳制品,乳制品是钙、磷、胆碱、核黄素、维生素B12和维生素A的主要来源,排除所有乳制品可能导致微量营养素缺乏,增加骨折、骨质疏松症和营养缺乏等发病风险。可通过选择无乳糖替代品、酸奶等替代普通乳制品[50]。

目前,越来越多研究提出可补充益生菌治疗LI[40]。MASOUMI等[51]将55例LI患者分为接受益生菌酸奶的试验组及接受非益生菌酸奶的对照组,饮食干预后,与对照组相比,试验组患者的LI症状低于对照组,提出益生菌可以推荐作为LI患者的首选治疗方法,但益生菌治疗LI仍需更多研究支持。

低组胺饮食是治疗HIT的主要方法。三阶段饮食调整可以增加对组胺的耐受性:剔除高组胺食物阶段(10～14 d)、重新引入部分含组胺的食物阶段(6周)和长期维持阶段[52]。FODMAP不耐受患者可选择低FODMAP饮食。然而,由于缺乏可重复、设计良好、双盲、安慰剂对照研究,FI可能存在诊断过度,导致不必要的饮食限制及生活质量下降[53]。

3.2 其他治疗措施

FI患者除饮食治疗外,还可通过使用乳糖酶补充剂、DAO外源性补充剂、抗组胺药、组胺受体阻滞剂、肥大细胞膜稳定剂等进行治疗[35]。中医的健脾治疗可改善FI患者腹痛、腹泻等临床症状[54]。

4 结论

FI受地域、饮食习惯、年龄、性别等因素的影响,症状涉及全身各个系统。如果FI患者不能得到良好的诊断及饮食指导,其症状将无法有效缓解甚至加重,严重影响生活质量。然而,由于数据不足,FI的真正流行情况仍不清楚;尽管近年来对于FI的研究逐渐增多,但目前仍缺乏良好的、可重复的双盲、安慰剂对照研究,对于发病机制及诊断尚不完全明确,个体化饮食指导仍有欠缺。国内有散在、地方性FI的研究,但仍缺乏大规模研究。FI更常见于儿童,但目前对儿童FI的研究较少。对于IgG介导的Ⅲ型超敏反应的研究在我国较多,西方国家对此研究仍较少。对于国内不同地区、不同民族、不同年龄及性别的FI差异性情况有待进一步大规模研究。FI的治疗目前提倡饮食疗法,但患者对食物成分不够了解、缺乏专业营养师的指导、患者的文化水平低及过度规避食物导致营养缺乏等因素都使得饮食干预难以进行。因此,改善食品标签、创建指导FI患者饮食的软件、普及FI相关知识等对治疗FI都有益。