口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤临床应用新进展

陈远征 陈昱岐 白南

[摘要]婴幼儿血管瘤是最常见的儿童体表软组织良性肿瘤，发病率高、危害大，早期快速增生会造成严重的外观畸形及器官发育障碍。普萘洛尔已经成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物，但是在临床应用研究中诸多方面存在差异，甚至是争议。为了促进其合理应用及明确需要进一步研究方向，本文就普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的治疗剂量、给药次数、药物的不良反应及影响血管瘤复发的因素等内容进行综述。

[关键词]婴幼儿血管瘤；普萘洛尔；治疗剂量；给药次数；不良反应；复发

[中图分类号]R732.2    [文献标志码]A    [文章編号]1008-6455（2023）11-0189-05

New Progress in Clinical Application of Oral Propranolol in the Treatment of Infantile Hemangioma

CHEN Yuanzheng1，2，CHEN Yuqi3，BAI Nan4

（1.Department of Burns and Plastic Surgery，Emergency General Hospital of the Ministry of Emergency Management，Beijing 100028，China; 2.Department of Burn and Plastic Surgery，Linyi People's Hospital，Linyi 276000，Shandong，China; 3.Jinan Foreign Language School，Jinan 250108，Shandong，China; 4.Department of Aesthetic Plastic Surgery，Linyi People's Hospital，Linyi 276000，Shandong，China）

Abstract： Infantile hemangioma is the most common benign tumor of soft tissue in children. It has a high incidence rate and great harm. Early rapid proliferation can cause serious appearance deformity and organ development disorders. Propranolol has become the first-line drug for the treatment of infantile hemangioma， but there are differences and even disputes in many aspects of clinical application researches. In order to promote its rational application and clarify the direction of further researches， the treatment dose， administration times ，the adverse reactions of drugs and the factors of affecting the recurrence of hemangioma were reviewed.

Key words： infantile hemangioma; propranolol; therapeutic dose; administration times; adverse reaction; recurrence

婴幼儿血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是儿童最常见的体表软组织良性肿瘤，在婴幼儿中的发病率高达5%[1]，在早产儿发病率中甚至高达30%[2]。IH好发于头面部，有文献报道可占全身的75.4%[3]。85%～90%的婴儿血管瘤（IH）最终会自发消退，但10%～15%的病例中，累及眼、耳、口、鼻和肛周等部位，导致毁容和严重的并发症，因此，婴幼儿血管瘤需要积极的治疗[2，4]。IH的治疗方式包括药物治疗、激光治疗和手术等[5]，自从2008年普萘洛尔用于治疗IH以来，目前普萘洛尔已成为非手术治疗婴幼儿血管瘤的一线药物[5-6]，但仍属于超说明书用药。并且在诸多方面存在差异，甚至是争议，为促进其临床合理应用及进一步研究，现综述如下。

1  口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的治疗剂量

普萘洛尔已经在儿科患者中使用了几十年，并且主要是超说明书用药，在婴幼儿中，它主要用于心脏疾病和甲状腺功能亢进的治疗，剂量为6～8 mg/kg/d[1]。普萘洛尔的安全范围非常大，摄入治疗剂量的2～3倍才有可能危及患者的生命[7]。2004年，文献报道40年的随访研究证实了普萘洛尔在6岁以内婴幼儿中应用的安全性，到目前为止，没有由β受体阻滞剂直接导致的死亡或者严重心血管疾病[8]。正因为普萘洛尔50多年的临床应用经验及治疗婴幼儿血管瘤良好的临床效果，更因为其较少的不良反应，罕见的严重不良反应，被广泛应用，替代激素成为治疗婴幼儿血管瘤的一线用药。但是到目前为止在治疗剂量方面未达成一致意见。

1.1 目前推荐的治疗剂量：普萘洛尔自2008年用来治疗婴幼儿血管瘤以来，一般剂量为1～3 mg/kg/d，而2 mg/kg/d被作为一个中间剂量。英国指南建议维持剂量为2 mg/kg/d，必要时最大剂量为3 mg/kg/d[4]。美国最新指南建议，除非有合并症或副作用，需要更低的剂量，否则普萘洛尔的剂量应为2～3 mg/kg/d[1]。但至今缺少2.0 mg/kg/d和3.0 mg/kg/d的对比研究，只是根据文献报道两种剂量的给药方法已经证明有效性和安全性。黄种人对普萘洛尔更加敏感[9]，完全遵照执行欧美标准并不现实。为规范普萘洛尔在婴幼儿血管瘤治疗中的应用，避免过度治疗或治疗不足，减少并发症的发生，国内多名不同专业从事婴幼儿血管瘤诊治的知名专家推荐剂量为1.0～1.5 mg/（kg·d），最大剂量不超过2.0 mg/（kg·d）[10]。针对中国大陆口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤应用剂量的一项最新调查显示：25.93%、60.49%、4.94%受访医生分别使用1、2、3 mg/kg/d[11]。

1.2 治疗剂量与疗效：近来有Ｍeta分析表明[12]，普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的优选剂量至少为2 mg/kg/d。有学者[13]的研究应用2 mg/kg/d的剂量有效率为75%，高于另一项研究应用1～1.5 mg/kg/d的剂量的有效率（67%），并认为高剂量普萘洛尔疗效优于低剂量。Prasad A等[14]通过一项前瞻性研究认为口服低剂量1～1.5 mg/kg/d治疗婴儿血管瘤是有效的，1岁以内开始接受治疗的患儿有效率高达93%，那些对低剂量没有最初反应的患儿，即使用高剂量（3～4 mg/kg/d）也没有疗效。Chang L等[15]在一项治疗剂量为2 mg/kg/d包括479例患儿的研究中报道其有效率高达99%，且在文中提到Phillips RJ等[16]应用低剂量（1 mg/kg/d）普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤有效率仅80%。通过复习文献对比发现这很可能是“有效率”的判断标准不同造成的，在有效率高达99%的文献报道中有效的判断标准是单以血管瘤体积缩小为指标，缩小1%以上即为有效。而Phillips的判断“有效标准”是以血管瘤大小和色泽的消退为指标，大于30%才判定为有效。一项多中心临床研究应用2 mg/kg/d 的剂量治疗婴幼儿血管瘤，治疗6个月后的治愈率为82.1%，之前的一项临床试验应用3 mg/kg/d的剂量，6个月之后的治愈率为60%，而这可能是由于不同的纳入标准、疗效判定标准和随访时间等造成的[17]。因此，在同一实验中对不同剂量的疗效进行比较显得尤为重要和有意义。肖洋等[18]将135例IH患儿分为A组（1 mg/kg/d组）、B组（2 mg/kg/d组）及C组（3 mg/kg/d组）进行临床观察治疗，结果2 mg/kg/d及3 mg/kg/d疗效均优于1 mg/kg/d，但是2 mg/kg/d及3 mg/kg/d疗效未见明显差别。陈远征等[19]就不同剂量普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤进行了单中心的前瞻性研究，结果显示，低剂量普萘洛尔（1 mg/kg/d）与高剂量（2 mg/kg/d）在疗效方面没有差异，但低剂量组治愈婴幼儿血管瘤需要更长的治疗时间。

1.3 治疗剂量与不良反应：Buckmiller L等[20]认为不良反应在普萘洛尔剂量大于２mg/kg/d时出现。剂量的增加，疗效增加的同时是否意味着不良反应的增加呢？钟淑霞等[21]应用两倍于国内推荐剂量即４mg/kg/d作为治疗剂量治疗98例患儿，治疗前后血糖、肝功能、肾功能和甲状腺功能均无明显变化；在服用普萘洛尔过程中有５例患儿出现心率下降，但均在正常范围内，且患儿无明显不适表现；偶有患儿出现嗜睡、腹泻和食欲不振等现象，可自行缓解，未发现严重低血糖和哮喘等明显不良反应；有２例患儿出现抽搐，给予对症处理后均恢复正常，未发现严重不良反应。但肖洋等[18]研究表明，普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤疗随着剂量加大，有效率逐步提高的同时相关不良反应率也上升，选用2 mg/kg/d治疗婴幼儿血管瘤能在保证治疗效果的情况下减少不良反应的发生。所以，在临床实际应用中为了减轻不良反应，往往通过减量的方式缓解或者消除不良反应，同时也保证了临床疗效。汤陈璐等[22]建议在新生儿期治疗，减量口服以减少对身高和体重的不良影响。Hermans DJ等[23]应用大剂量治疗174例患儿，其中15例因呼吸系统症状、低血压、睡眠障碍等不良反应而降低治疗剂量，不良反应消失而治疗效果不变。在这同一临床研究中，其推荐常规剂量为2～2.5 mg/kg/d；如果再发生低血糖、肾功能不全、心脏病发病和低血压风险高的早产儿及新生儿，给予低剂量1～1.5 mg/kg/d；如果存在血管瘤导致的危及生命的并发症，如气道功能障碍，目标剂量上调至最高3 mg/kg/d[23]。

有研究证实，低剂量普萘洛尔治疗婴儿血管瘤疗效好且不良反应少，Ren W等[24]应用低剂量（1～1.5 mg/kg/d）普萘洛尔治疗婴幼儿头颈部血管瘤，包括接受过皮质类固醇治疗没有作用或副作用严重的患儿，经过3～10个月治疗，没有严重并发症，有效率100%。有专家认为有些不良反应的发生与高剂量无明显相关性，如低血糖的发生大部分来源于低剂量治疗时，即：1.25～2.0 mg/kg/d[6]；与3 mg/kg/d（8%）组相比，1 mg/kg/d组（18%）躁动的副作用更为常见[14]。这意味着普萘洛尔有些不良反应与高剂量无关。

2  口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的每天用药次数

相同的总剂量，给药次数不同，是否影响了普萘洛尔药代动力学，改变血清药物浓度，改变生物利用度从而影响了治疗婴幼儿血管瘤的疗效。大量文獻报道，普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤，一日剂量有的分3次给药，有的分2次给药，还有顿服的。没有合适的针对婴幼儿的药物剂型，患儿服药困难，服药次数的增加意味着增加患儿痛苦，增加父母或者监护人负担。较少的给药次数是否安全有效？

2.1 目前推荐的治疗次数：2011年9月，芝加哥会议从保证疗效、安全性、用药方便等方面考虑，建议3次/天，每次用药时间间隔6 h以上[6]。一份问卷调查结果显示：2次/天的占比38%，3次/天的占比47%，剩下15%是开始3次/天，患儿年龄大于6个月后改为2次/天[6]。最新的一项针对中国大陆医生给药频率的调查结果是：18.52%受访者1次/天，2次/天占比64.20%，14.81%受访者3次/天，其他给药频率占2.47%。知识层次较高，IH方面有更多的治疗经验和更好的能力的三级医院医生大多每天2次给药，而大多数私人执业的医生选择每天1次给药[11]。英国指南推荐初始剂量及维持剂量均为3次/天给药，但是在局灶型血管瘤的普萘洛尔治疗2～3个月后，给药频率可由主诊医师决定，分为每天2次或3次[4]，文中并未说明调整用药频次的原因及依据。在一项小样本的前瞻性研究中，就2 mg/kg/d普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤，3次/天给药与2次/天给药在有效率、治愈率及不良反应发生率等指标进行初步对比研究，结果无明显差异，从目前普萘洛尔无针对婴幼儿的剂型，且患者为婴幼儿，年龄小、服药困难，为减轻其服药痛苦，减轻患儿父母或者监护人护理负担，推荐用药次数为2次/天[25]。然而目前数据尚不能从循证医学角度推荐2次/天还是3次/天给药[11，17]。

2.2 给药次数与疗效及不良反应：给药次数是顿服，是2次/天还是3次/天，根据文献报道各有优缺点，而尚无统一意见。张凌等[26]初步研究表明一次顿服较多次服药效果好，且不会增加并发症发生率和严重程度。付时章等[27]按1.5 mg/kg/d的剂量分2次口服治疗56例患儿，在治疗过程中部分治疗后期瘤体变化不明显的患者，改为1次/天顿服后，瘤体出现明显消退，但改回每日2次服用后，效果又欠佳，但3例患者改为1次/天顿服后，有2例出现睡眠及精神状态异常，改回每日2次服用后不良反应消失，从该报道的几例患者来看，单次服药不良反应发生率比分次服药要高。因此，推测口服普萘洛尔治疗血管瘤疗效可能与血药浓度峰值有关，在相同剂量情况下，单次服用效果可能比分次服用效果更好，但不良反应也增加。

一项普萘洛尔治疗婴儿血管瘤的药代动力学的建模和给药方案研究支持使用规则的2次/天给药，最好为3次/天给药，为了避免夜间睡眠障碍的不良反应，可以给予不规则的2次/天给药，即夜间给药时间提前[2]。Hogeling M等[28]用2 mg/kg/d分3次的治疗方案给药，治疗40例患儿，其中发生睡眠障碍的4例，通过将口服次数由3次/天改为2次/天（去除晚间用药），有2例患儿可以改善。同时认为2次/天的优点：用药方便并且有可能降低夜间低血糖的发生。每日药物总量均分为3次，餐后短时间内口服，既可减少药物致血糖的波动，同时维持了每天血药浓度的相对稳定[29]。临床研究中分3次给药主要依据是普萘洛尔的药物半衰期为3.5～5 h，因而需要每日分3～4次给药方可保证有效血药浓度[29]。2次/天给药，药物浓度是否波动大，是否影响疗效？有的文献报道3次/天给药可以减小血压波动[1，6]。而有的文献报道2次/天平均血清药物水平要比3次/天高12%，能起到很好的治疗作用，又减少用药次数[30]。69例婴幼儿血管瘤患者，口服普萘洛尔治疗，2 mg/kg/d的维持剂量分3次服用，低血糖发生率为1.4%，低于杨舟等[31]报道的3.3%，可能与将药物均分3次口服而不是如马琳等研究分2次口服有关，单次剂量低于马琳等研究的剂量。

3  普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的不良反应

普萘洛尔在治疗婴幼儿血管瘤安全性方面均优于传统治疗金标准—糖皮质激素，但仍有不良反应发生。根据普萘洛尔的药物特点、治疗疗程及临床应用，将不良反应分为近期和远期不良反应。

于鲁等[32]将近期定义为口服普萘洛尔治疗期间及停药6个月之内。近期的不良反应包括睡眠障碍、四肢发凉、躁动、低血糖、低血压、心动过缓、支气管痉挛、皮疹、胃肠道症状等[33]，这些已得到大家的公认。Izadpanah A等[12]通过相关文献Meta分析发现并发症为9.6%。而严重不良事件较为罕见，截至2015年只有5项研究报道症状性低血压，4项研究报道低血糖，1项研究报道症状性心动过缓[34]。

长期的不良反应是指接受普萘洛尔治疗血管瘤停药6个月后发生的不良反应，主要包括：身体发育（体重、身高），神经系统发育（心理、情绪、智力等）等[34]。在这方面有较大的争议。汤陈璐等[22]随访观察了116例口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的患者，结果表明患儿身高、体重均低于正常标准，且治疗前期患儿身高及体重低于正常标准值。本研究提示服药年龄与儿童生长发育有一定关系。年龄越小对身高及体重影响越大，因此，建议最好不要在新生儿期治疗，考虑延迟进行药物治疗，如果在这一时期瘤体生长迅速，则可以考虑减量口服以减少并发症的发生。刘卫平等[35]将146例口服普萘洛尔治疗的IH患儿按服药疗程分为服药1个月组、服药2个月组和服药4个月组，结果显示，普萘洛尔治疗对IH患儿体重、身高发育有一定的影响，且随着患儿服药时间的延长对其生长发育的影响随之增大。Hu L等[36]对76例接受过口服普萘洛尔2 mg/kg/d的患儿随访至2岁，体重、身高等未受影响。Wang C等[37]使用Gesell发育量表对适应性行为、大动作行为、精细动作行为、语言行为和个人-社交行为5个方面进行评估，结果表明普萘洛尔对IH患儿精神心理运动的发育无明显影响，且与用药时长无关。Moyakine AV等[38]评估婴幼儿时期接受过长达6个月以上普萘洛尔治疗的患儿，4岁生长发育没有异常；5～7.5岁患儿在智力和记忆力方面和正常儿童没有差别[39]。

近期不良反应可以较低剂量开始，然后逐渐加量至维持剂量的“阶梯”用药方式，来达到利于患儿对药物的耐受，减少不良反应的目的[40]。阶梯治疗方案得到一致认同并在临床广泛应用，但是起始剂量、递增剂量、增加剂量间隔时间尚无统一共识。其远期不良反应如是否影响生长发育（身高、体重）仍存在争议，未见是否致呼吸系统疾病发病率增加的相关研究，因此仍需进一步研究证实。

4  口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤影响复发的因素

复发是普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤治愈停药后经常遇到的问题，有些文獻报道停药后复发率高达10%～30%[41-43]。血管瘤的复发会给患儿及父母带来经济负担和沉重的精神压力，对普萘洛尔的疗效产生怀疑。

Chang L等[15]推测残留病灶是复发的一个重要原因。有研究表明病灶的体积大小和深度是影响复发的因素[44]，深部血管瘤复发率是浅表性血管瘤的3.3倍，是混合型血管瘤的2.4倍；9个月龄之前停止治疗和18个月龄以后仍需要继续治疗的患儿复发率高；其他因素对复发的影响，如大小、节段性分布、位置和治疗时间不具有统计学意义。有文献报道，单变量分析结果提示，不同普萘洛尔口服剂量及首次治疗年龄大于或小于8周之间，血管瘤的复发风险没有显著差别；多变量分析结果表明，而节段型血管瘤（病变范围超过1个胚胎体节）和深部血管瘤是影响复发的独立因素，节段型血管瘤较非节段型的复发率升高9倍[45]。另一项研究认为，四肢病变和多部位病变在单因素分析中与复发显著相关；然而，这些关联在多变量模型中不太显著，这表明在目前的研究中没有发现独立的复发预测因子[43]。无论是主动的还是被动的停药，逐渐递减的普萘洛尔停药方案，与突然停药相比，复发的发生率较低[44]。Prasad A等[14]研究发现治疗持续时间短于6个月或儿童1岁之前停止普萘洛尔治疗复发更常见。但是Nadav P等[43]认为延长治疗时间并不能降低停药后复发率。研究还发现不同的治疗剂量（1.5～2.5 mg/kg/d）对血管瘤复发率的影响没有统计学意义[44]。笔者对1 mg/kg/d和2 mg/kg/d治疗剂量的复发率研究显示差异无统计学意义，但治疗持续时间有差异，并且具有统计学意义，即2.0 mg/kg/d剂量组治疗持续时间明显低于1.0 mg/kg/d剂量组[19]。

5  小結和展望

口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤已成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物。但为了口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤提供最佳治疗方案及理论依据，在治疗剂量、给药次数方面需要进一步行多中心大样本前瞻性研究；为了降低复发率，需要进一步研究与复发相关的预测因子；为了规范普萘洛尔在婴幼儿血管瘤治疗中的应用，避免过度治疗或治疗不足，需要在治疗剂量与治疗持续时间、临床疗效、不良反应之间寻找理想的平衡点。普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤在以上方面的进一步研究，可以为普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤达成更广泛的共识，达成治疗指南提供理论依据。推动普萘洛尔适合婴幼儿新剂型的研发及推广应用。

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[收稿日期]2022-04-19

本文引用格式：陈远征，陈昱岐，白南.口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤临床应用新进展[J].中国美容医学，2023，32（11）：189-193.