六神丸外敷联合红蓝光及米诺环素治疗重度痤疮的临床观察

李永辉 施婉文 李海晶 黄春萌 孙继玮 牟江月

[摘要]目的：觀察六神丸外敷联合红蓝光治疗仪照射、口服米诺环素治疗重度痤疮疗效及对白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子（TNF-α）水平的影响。方法：选取笔者医院2020年11月-2022年4月收治的120例重度痤疮患者作为研究对象，采用随机数字法分为联合组和对照组，每组60例。对照组给予红蓝光治疗仪照射及盐酸米诺环素口服治疗，联合组在对照组基础上给予六神丸外敷联合盐酸米诺环素口服治疗，两组均连续治疗8周。观察两组临床疗效，比较治疗前后两组患者皮损严重程度评分（Global acne grading system，GAGS）、皮肤屏障功能（角质层含水量、皮脂分泌量）、皮肤美观度（皮肤弹性指数、血红素含量、黑色素指数）、两组血清白介素-8（Interleukin-8，IL-8）、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor factor，TNF-α）、可溶性白细胞介素-2受体（Soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）、干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）水平及不良反应情况。结果：联合组治疗总有效率为95.00%，明显高于对照组的83.33%（P＜0.05）；治疗后，两组患者的GAGS评分均呈逐渐降低趋势，组内不同时间点比较差异有统计学意义（P＜0.05），且联合组治疗后各时间点GAGS评分显著低于对照组（P＜0.05）；治疗8周后，两组皮肤角质层含水量显著高于治疗前（P＜0.05），皮脂分泌量显著低于治疗前（P＜0.05），皮肤弹性指数显著高于治疗前（P＜0.05），血红素含量、黑色素指数显著低于治疗前（P＜0.05），血清TNF-α、IL-8、sIL-2R水平均显著低于治疗前（P＜0.05），血清IFN-γ水平显著高于治疗前（P＜0.05），且联合组改善均优于对照组（P＜0.05）；联合组不良反应发生率为8.33%，对照组为6.67%，两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：六神丸外敷联合红蓝光及米诺环素治疗重度痤疮疗效良好，可有效改善患者皮损、皮肤屏障功能及美观度，抑制炎症反应且安全性良好，值得推广。

[关键词]六神丸；米诺环素；痤疮；皮损状况；炎症因子；红蓝光治疗仪

[中图分类号]R758.73+3    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2023）11-0067-04

Clinical Observation on External Application of Liushen Pill Combined with Red-blue Light and Minocycline in the Treatment of Severe Acne

LI Yonghui1，SHI Wanwen2，LI Haijing2，HUANG Chunmeng3，SUN Jiwei1，MOU Jiangyue1

（1.Department of Dermatology，Baoding Second Hospital，Baoding 071000，Hebei，China; 2.Department of Pharmacy，Baoding Second Hospital，Baoding 071000，Hebei，China; 3.Department of Dermatology，Dajidian Health Center，Baoding 071000，Hebei，China）

Abstract： Objective  To observe the efficacy of external application of Liushen pill combined with red-blue light and minocycline in treating severe acne and its effects on levels of interleukin-8 （IL-8） and tumor necrosis factor （TNF-α）. Methods  120 patients with severe acne who were treated in the second hospital of Baoding City from November 2020 to April 2022 were selected as the research subjects， and they were divided into combined group （60 cases） and control group （60 cases） by random number table method. The control group was given red-blue light irradiation and oral administration of minocycline hydrochloride while the combined group adopted external application of Liushen pill combined with oral administration of minocycline hydrochloride on the basis of the control group. Both groups were continuously treated for 8 weeks. The clinical efficacy of the two groups was observed and compared， and the skin lesion severity score （Global Acne Grading System， GAGS）， skin barrier function （water content of stratum corneum， sebum secretion）， skin aesthetics （skin elasticity index， heme content， melanin index）， serum inflammatory indicators [IL-8， TNF-α， soluble interleukin-2 receptor （sIL-2R）， interferon-γ （IFN-γ ）] and adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment. Results  The total effective rate of treatment in combined group was 95.00%， which was significantly higher than 83.33% in control group （P＜0.05）. After 4 weeks and 8 weeks of treatment， the GAGS score of the two groups showed a gradually decreasing trend， and the difference was significant at different time points within the groups （P＜0.05）， and the GAGS score of combined group at each time point after treatment was significantly lower than that of control group （P＜0.05）. After 8 weeks of treatment， the water content of stratum corneum in the two groups was significantly higher than that before treatment （P＜0.05） while the sebum secretion was significantly lower than that before treatment （P＜0.05）， and the skin elasticity index was significantly higher （P＜0.05） while the contents of heme and melanin index were significantly lower than those before treatment （P＜0.05）， and the levels of serum TNF-α， IL-8 and sIL-2R were significantly lower （P＜0.05） while the level of serum IFN-γ was significantly higher （P＜0.05） compared to before treatment， and the above indicators in combined group after 8 weeks of treatment were significantly different from those in control group （P＜0.05）. The total incidence rate of adverse reactions in combined group was 8.33% and that in control group was 6.67% （P＞0.05）. Conclusion  External application of Liushen pill combined with western medicine has a good efficacy in the treatment of severe acne， and can effectively improve the skin lesion condition， skin barrier function and aesthetics and inhibit the inflammatory response， and it has good safety and is worthy of promotion.

Key words： Liushen pill; minocycline; acne; skin lesion condition; inflammatory cytokines; red-blue light

重度痤疮主要由毛囊皮脂腺发生病变，痤疮丙酸杆菌感染、性激素分泌紊乱以及炎症反应等多种因素所致，治疗不当可遗留瘢痕[1]。盐酸米诺环素是治疗痤疮的常用西药，可减轻炎症反应，抑制痤疮形成，但长期服用会产生耐药性，停药后易复发[2-3]。痤疮属中医“酒刺”“肺风窗”等范畴，主要与肝经热肾、湿热交织、饮食失节等因素有关，以致火、热、毒、湿、痰、瘀等邪气郁于皮肤，使经络气血阻滞而发病，故中医治疗重度痤疮常以清热解毒、活血化瘀之法为主[4]。六神丸为中成药，有清凉解毒，散结消肿止痛之效[5]。本文观察六神丸外敷联合红蓝光及米诺环素治疗重度痤疮的临床疗效，现将结果报道如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：选取2020年11月-2022年4月河北省保定市第二医院皮肤科收治的重度痤疮患者120例，依据随机数字表法分为联合组及对照组。联合组60例，男26例，女34例；年龄18～25岁，平均（21.65±1.64）岁；体重47～68 kg，平均（58.50±4.80）kg；病程4～34个月，平均（19.77±6.98）个月。对照组60例，男27例，女33例；年龄18～25岁，平均（21.52±1.73）岁；体重47～69 kg，平均（58.54±4.78）kg；病程5～34个月，平均（19.86±6.96）个月。两组基线资料差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经过伦理委员会批准。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合痤疮西医诊断标准[6]，据Pillsbury及国际改良分级法中标准进行诊断为重度痤疮（Ⅳ级），以结节性、囊肿性、聚合性痤疮为主，伴有疼痛及囊肿发生，痤疮数目＞100个，结节或者囊肿＞3个[7]；②符合痤疮（粉刺）中医治疗专家共识[8]中的中医诊断，表现为瘙痒、疼痛性的丘疹脓疱以及结节，皮肤油腻，皮疹颜色呈暗红色，伴口臭、口干舌燥、便秘、尿赤、脉滑数、舌苔腻黄、舌边缘及尖端有瘀斑，长时间无法痊愈可伴随腹胀、胸闷等症状；③患者对本研究知情同意。

1.2.2 排除标准：①药物性或职业性痤疮患者；②患有严重器质性疾病者；③治疗前30 d内服用治疗痤疮相关药物者；④治疗前7 d外用治疗痤疮相关药物者；⑤妊娠及哺乳期女性。

1.3 方法：治疗前与两组患者进行沟通，告知注意事项，彻底清洁患处皮肤后消毒，然后用火针疗法点刺皮损，擦干出血。采用红蓝光治疗仪，给予辅助照射红蓝光治疗，红光波长630 nm，蓝光波长415 nm，光照强度40 mW/cm2，期间给患者佩戴专用防护眼罩，10分钟/次，2次/周，共治疗8周。对照组给予盐酸米诺环素（海华源安徽仁济制药有限公司，国药准字H20083474，规格：50 mg，8粒/盒）口服治疗，100毫克/次，2次/天。联合组在对照组基础上给予六神丸（上海雷允上药业有限公司，国药准字Z20020069，规格：10丸×6支）外敷治疗，将10粒六神丸加入冷水或米醋，捣成糊状，敷于患处，胶布固定，每天换药1次。两组均连续治疗8周，嘱咐患者合理饮食，多饮水，注意保湿和防晒。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效评价：治疗8周后，评估两组疗效。治愈：皮损数量减少≥90%，且中医症状完全缓解，包括瘙痒、疼痛性的丘疹脓疱以及结节消失，伴随症状如口臭、口干舌燥、便秘、尿赤等消失，舌苔腻黄、舌边缘及尖端瘀斑消失，皮肤油腻感消除，皮疹颜色恢复正常，腹胀、胸闷等症状消失；显效：60%≤皮损数量减少＜90%，且中医症状明显减轻；有效：30%≤皮损数量减少＜60%，且中医症状明显减轻；无效：皮损数目减少＜30%，中医症状无明显改善。治疗总有效率=（治愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4.2 皮损状况比较：于治疗前及治疗4周、治疗8周后，采用痤疮整体评价（GAGS）对患者前额、左颊、右颊、鼻区、下颌、胸背等区域进行皮损严重程度评分[9]。评分标准：0分，无皮损；1分，皮损区粉刺＞1个；2分，皮损区丘疹＞1个；3分，皮损区脓疱＞1个；4分：皮损区结节囊肿＞1个，总分36分，得分越高表示患者痤疮症状越严重。

1.4.3 皮肤屏障功能：于治疗前及治疗后8周，采用皮肤油脂测试仪测定两组患者皮肤角质层含水量、皮脂分泌量。

1.4.4 皮肤美观度：于治疗前及治疗后8周，采用皮肤弹性测试仪、皮肤血红素及黑色素测试仪分别测定两组患者皮肤弹性指数、血红素含量、黑色素指数。

1.4.5 血清炎症指标：于治疗前及治疗后8周，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测两组血清白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）、干扰素（IFN-γ）水平。

1.4.6 不良反应：记录头痛头晕、恶心、瘙痒、食欲不振等不良反应情况。

1.5 统计学分析：采用SPSS 21.0进行统计分析，计数资料以[例（%）]表示，两组间比较行χ2检验，计量资料以（x?±s）表示，检验水准α=0.05，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2  结果

2.1 临床疗效比较：联合组治疗总有效率为95.00%（57/60），明顯高于对照组的83.33%（50/60）（P＜0.05）。见表1。

2.2 皮损状况比较：治疗4周、8周后，两组GAGS评分均呈逐渐降低趋势，组内不同时间点比较差异有统计学意义（P＜0.05），且联合组治疗后各时间点GAGS评分均显著低于对照组（P＜0.05）。见表2。

2.3 皮肤屏障功能比较：治疗8周后，两组皮肤角质层含水量显著高于治疗前（P＜0.05），皮脂分泌量显著低于治疗前（P＜0.05），且联合组皮肤角质层含水量显著高于对照组（P＜0.05），皮脂分泌量显著低于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4 皮肤美观度比较：治疗8周后，两组皮肤弹性指数显著高于治疗前（P＜0.05），血红素含量、黑色素指数显著低于治疗前（P＜0.05），且联合组皮肤弹性指数显著高于对照组（P＜0.05），血红素含量、黑色素指数显著低于对照组（P＜0.05）。见表4。

2.5 血清炎症指标比较：治疗8周后，两组TNF-α、IL-8、sIL-2R水平均显著低于治疗前（P＜0.05），IFN-γ水平显著高于治疗前（P＜0.05），且联合组TNF-α、IL-8、sIL-2R水平均显著低于对照组（P＜0.05），IFN-γ水平显著高于对照组（P＜0.05）。见表5。

2.6 不良反应发生情况比较：联合组不良反应发生率为8.33%（5/60），对照组为6.67%（4/60），两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。联合组典型病例见图1。

3  讨论

重度痤疮病因复杂，多因机体正气虚无，外感六淫邪气，湿热虚火内生，无力活血化瘀、化痰、驱邪外出而发病，因此治疗时需因症施治，以清热疏肝、活血化瘀，化痰祛湿为主，方可调经通络血气、驱邪外出[10-11]。毛囊皮脂腺角质化致导管堵塞，皮脂腺异常分泌，痤疮丙酸杆菌繁殖等，引发炎症反应进而形成痤疮，临床表现为患者面部粉刺、脓疱、结节形成，皮损数量增加，皮损程度是诊断痤疮严重程度的重要指标[12]。

本研究发现，治疗8周后联合组临床疗效明显提升，联合组治疗后各时间点GAGS评分均低于对照组，表明六神丸外敷联合红蓝光及米诺环素治疗重度痤疮可提高疗效，改善皮损情况。分析原因可能为，盐酸米诺环素为亲脂性较强的广谱抗生素，可有效渗透于痤疮组织，抑制细菌蛋白合成，发挥抑菌抗炎作用[13]。六神丸主要由蟾蜍、牛黄、雄黄、麝香、珍珠、冰片等中药制成，其中蟾蜍有效成分二烯内酯及其代谢产物有解毒、消肿止痛功效，牛黄中牛磺胆酸类可解毒消肿，麝香中的挥发性物质可通经活血，冰片可凉血消肿，清热解毒，雄黄、珍珠中的矿物质成分可疗疮解毒、敛疮生肌，诸药配伍达清凉解毒、活血化瘀、抗炎镇痛、消肿生肌之效，可改善皮损组织血液微循环，消除组织红肿，改善局部免疫，促进坏死组织脱落及皮损组织修复[14-15]。两者联用清热消肿、驱邪外出效果并举，对痤疮症状的改善更佳。

痤疮患者皮肤水分含量降低，皮脂腺分泌量异常增加。痤疮为损容性皮肤病，病情迁延易复发，容易引起瘢痕及色素沉着，影响美观度，皮肤弹性指数、血红素含量、黑色素指数均可作为评价美观度的指标[16]。本研究治疗8周后，联合组皮肤角质层含水量、皮肤弹性指数均高于对照组，皮脂分泌量、血红素含量、黑色素指数均低于对照组，提示联合治疗可改善皮肤屏障功能及美观度。分析原因，盐酸米诺环素能够抑制皮脂过度分泌，抑菌消炎作用良好，可减少皮肤功能损伤[17]。外敷六神丸清凉解毒、消炎止痛、驱邪外出功效显著，可促进痤疮皮损恢复，进而改善皮肤屏障功能及美观度[18]。

炎症反应是诱导重度痤疮的重要因素。TNF-α为促炎因子，可趋化中性粒细胞加重炎症反应，加重毛囊角质化；IL-8是一種趋化因子，通过中性粒细胞、T淋巴细胞产生活性自由基，对皮肤组织造成损伤；IFN-γ是一种免疫调控因子，通过激活巨噬细胞抑制Th2分泌炎症因子[19]。sIL-2R是活化T细胞的标志物，可与IL-2结合，影响免疫系统功能[20]。治疗8周后，联合组TNF-α、IL-8、sIL-2R水平显著降低，IFN-γ水平显著提高，证实了联合治疗的抗炎效果。根据现代药理学研究，六神丸中有效成分牛黄、蟾蜍有强效抗炎作用[21]；郑琦等[22]研究发现，六神丸可降低放射性肺炎大鼠血清中炎症因子水平，改善炎性浸润、水肿等症状。六神丸外敷联合红蓝光及米诺环素治疗抑菌抗炎、清热解毒效果并举，可有效改善痤疮炎症反应。此外，治疗期间两组不良反应差异无统计学意义，提示联合治疗安全性良好。

综上，六神丸外敷联合红蓝光及米诺环素治疗重度痤疮疗效良好，可有效改善患者皮损状况、炎症反应及不良症状，且安全性与预后良好，值得推广应用。

[参考文献]

[1]Cook-Bolden F，Cook-Bolden F E，Green L，et al.27615 Impact of body mass index （BMI） on efficacy of three topical acne treatments in patients with moderate-to-severe acne[J].J Am Acad Dermatol，2021，85（3）：156-158.

[2]张微维，曾琴.夫西地酸乳膏联合盐酸米诺环素胶囊治疗重度痤疮的疗效及对相关炎性因子的影响[J].中国美容医学，2021，30（10）：82-85.

[3]张嘉，申红枝，魏晋阳，等.新型超分子水杨酸联合口服米诺环素治疗中重度痤疮疗效分析[J].中国美容医学，2022，31（12）：69-73.

[4]杨皓瑜，牛晓雨.白彦萍对痤疮的中医辨识体会[J].中华中医药杂志，2021，36（8）：4735-4738.

[5]张宁，秦昆明，金俊杰，等.HPLC法同时测定六神丸中9种蟾蜍二烯内酯类成分的含量[J].中国药房，2017，28（21）：3000-3003.

[6]鞠强.中国痤疮治疗指南（2019修订版）[J].临床皮肤科杂志，2019，48（9）：583-588.

[7]赵辨.中国临床皮肤病学[M].2版.南京：江苏科学出版社，2017：202-204.

[8]中华中医药学会皮肤科专业委员会.痤疮（粉刺）中医治疗专家共识[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2017，16（4）：382-384.

[9]王丽英，李娜，安英娟.复合酸结合585 nm脉冲染料激光治疗寻常痤疮效果分析[J].中国美容医学，2022，31（9）：51-54.

[10]Shao L，Liu Y，Mei J，et al.High-throughput sequencing reveals the diversity of TCR β chain CDR3 repertoire in patients with severe acne[J].Mol Immunol，2020，120（1）：23-31.

[11]贾忠武.当代中医临床家治疗痤疮经验总结[J].中华中医药杂志，2018，33（10）：4545-4547.

[12]李敬，于霖，于继鹏，等.痤疮原发皮损的非药物治疗概述[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2019，18（4）：377-380.

[13]Braun H，Zhang Q，Getahun D，et al. Moderate-to-severe acne and mental health symptoms in transmasculine persons who have received testosterone[J].JAMA Dermatol，2021，157（3）：344-346.

[14]孙建辉，霍海如，李小芹，等.六神丸对非感染性、感染性炎症动物模型抗炎作用研究[J].中国中医药信息杂志，2018，25（10）：60-65.

[15]王丹，王彩梅.六神丸治疗寻常型痤疮的临床效果观察[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2020，19（5）：428-430

[16]姜海晶，张海红，杜卓然，等.痤疮挑刺联合红蓝光照射及康复新液湿敷治疗寻常痤瘡疗效观察[J].中国美容医学，2022，31（7）：27-30.

[17]唐隽，黄玮，张月，等.微针射频等离子联合盐酸米诺环素治疗中重度面部痤疮疗效观察[J].实用皮肤病学杂志，2021，14（4）：202-205.

[18]王雪蕊，徐霄龙，陈奕杉，等.六神丸的现代药理学及临床研究进展[J].中国临床医生杂志，2021，49（10）：1158-11616.

[19]樊莎莎，陶小华，丁杨，等.痤疮患者外周血MUC1的表达及其与外周血炎症因子的相关性分析[J].中国现代医生，2021，59（3）：92-96.

[20]袁燕，苏洲，张雪莹.血清前白蛋白、可溶性白介素-2受体、淀粉样蛋白A水平与老年脑卒中并发肺部感染的相关性[J].安徽医药，2022，26（5）：995-999.

[21]李小英.外涂20%超分子水杨酸及口服盐酸米诺环素联合红蓝光治疗中重度痤疮51例[J].安徽医药，2021，25（2）：366-369.

[22]郑琦，侯炜，王家伟，等.六神丸治疗大鼠放射性肺炎的机制研究[J].世界中医药，2019，14（12）：3173-3177.

[收稿日期]2022-09-15

本文引用格式：李永辉，施婉文，李海晶，等.六神丸外敷联合红蓝光及米诺环素治疗重度痤疮的临床观察[J].中国美容医学，2023，32（11）：67-70，81.