小剂量泼尼松联合艾曲泊帕在成人慢性原发免疫性血小板减少症治疗中的应用研究

黄远颖 杨秋敏 沈丽君 张湘兰 司徒健瑜 李孔扬

1.广东省阳江市人民医院血液内科，广东阳江 529200；2.广东省阳江市人民医院肝胆胰外科，广东阳江 529200

原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一种无明确诱因的获得性自身免疫性出血性疾病，其临床表现主要为皮肤黏膜出血，症状严重者甚至可伴发内脏出血及颅内出血，且患者年龄越大出血风险越大[1-2]。在ITP 治疗中，小剂量泼尼松（剂量＜30 mg）主要用于标准量泼尼松治疗ITP 有效后的维持治疗，也有部分学者对小剂量泼尼松联合二线药物治疗的治疗方案进行了探讨，证实泼尼松可通过发挥协同作用提高治疗ITP 的有效率[3]；而艾曲泊帕是一种口服的非肽类促血小板生成药物，主要作为治疗ITP 的二线药物，起效时间1 ～2 周，有效率高于60%，但停药后仍需进行个体化维持治疗以维持疗效[4-5]。目前，关于小剂量泼尼松联合艾曲泊帕治疗成人慢性ITP 方面的临床报道较为少见。因此，本研究探讨小剂量泼尼松联合艾曲泊帕在成人慢性ITP 治疗中的应用效果，以期为成人慢性ITP 的二线治疗方法提供一定的临床依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年7 月至2023 年1 月阳江市人民医院（本院）收治的成人慢性ITP 患者62 例，根据随机数表法分为试验组（给予小剂量泼尼松联合艾曲泊帕治疗，n=31）与对照组（给予艾曲泊帕治疗，n=31）。其中试验组男14 例、女17 例；年龄25 ～72 岁，平均（43.51±10.63）岁；平均体重指数（23.27±2.55）kg/m2；病程1 ～12 年，平均（3.68±0.77）年。对照组男12 例、女19 例；年龄22 ～71 岁，平均（42.94±10.81）岁；平均体重指数（23.18±2.52）kg/m2；病程1 ～11 年，平均（3.61±0.75）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。纳入标准：①年龄≥18 岁；②符合《血液病诊断与疗效标准（第3 版）》[6]中的ITP 患者诊断标准，且符合慢性ITP 标准（血小板持续减少超过12 个月的患者）；③拒绝脾切除、脾切除无效或术后复发者；④血小板计数（platelet count，PLT）＜30×109/L 者；⑤患者均知情同意。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；②乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒感染者；③合并严重心血管疾病病史者；④合并严重肝肾疾病史者；⑤有精神病病史者；⑥依从性较差者。本研究经本院医学伦理委员会批准（伦理审批编号：20230032）。

1.2 方法

两组患者均采用常规支持治疗，包括休息、控制感染、避免外伤、酌情输血小板（PLT ≤10×109/L或伴有严重出血），及止血等对症治疗。在此治疗基础上，试验组给予小剂量泼尼松（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207，规格：5 mg×100 片/瓶）联合艾曲泊帕（Novartis Pharma Schweiz AG 公司，国药准字H20170387，规格：25 mg×28 片/盒）治疗，泼尼松15 mg 口服，每日一次，如PLT稳定在50×109/L以上，就逐步减量维持；艾曲泊帕25 mg/d 空腹顿服，治疗2 周无效者加量至50 mg/d（最大剂量75 mg/d），进行个体化药物调整，维持PLT ≥50×109/L，最大剂量应用2 ～4 周无效者停药。对照组单用艾曲泊帕治疗，用法同试验组。

1.3 观察指标及评价标准

两组ITP 患者不同时间点（治疗前及治疗后1、4、8、12周）PLT水平、治疗起效时间、临床出血情况、疗效及不良反应（包括头晕头痛、恶心、腹泻、感染及肝肾损害等）。①PLT 检测。于第1 周隔日检测血常规，第2 周隔2 天检测血常规，第3 周隔3 天检测血常规，其后每周检测1 次血常规，剂量调整期间检测血常规至少每周1次。②疗效判断[7]。完全反应：治疗后PLT ≥100×l09/L 且无出血。有效：治疗后PLT ≥30×109/L，或比基础PLT 增加2倍以上且无出血。无效：治疗后PLT＜30×109/L，或PLT 增加少于基础值2 倍且有出血。治疗总有效率=（完全反应+有效）例数/总例数×100%。复发：经积极治疗后各项临床指标恢复正常，之后病情出现反复，PLT 再次＜30×109/L，或PLT 水平少于基础值2 倍并出现出血症状。③世界卫生组织（World Health Organization，WHO）出血分级标准[8]。共分为5 个等级，其中0 级为无出血；Ⅰ级为有出血点；Ⅱ级为轻度失血；Ⅲ级为大量失血，需要输血（严重的）；Ⅳ级为失血造成身体虚弱、视网膜或大脑缺血，属于致命性的。治疗期间对两组ITP 患者均进行至少12 周的观察。

1.4 统计学方法

使用SPSS 26.0 统计学软件进行数据处理，经正态性检验连续变量均符合正态分布，用均数±标准差（）表示，采用独立样本t检验；计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验；两组不同时间点PLT 测量值比较，采用重复测量方差分析；等级资料用[n（%）]表示，采用秩和检验。P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后PLT比较

治疗前两组患者PLT 比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。治疗后，两组患者PLT 均高于治疗前，且试验组PLT 明显高于对照组，两组组间（F=61.453，P＜ 0.001）、不同时间点（F=49.978，P＜ 0.001）、组间与不同时间点交互作用（F=16.162，P＜ 0.001）差异均有统计学意义，治疗后1、4、8、12 周试验组PLT 均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后PLT比较（×109/L，±s）

表1 两组治疗前后PLT比较（×109/L，±s）

组别n治疗前治疗后1 周治疗后4 周治疗后8 周治疗后12 周试验组3117.21±3.5948.75±6.64 94.27±13.92112.95±17.18119.72±21.11对照组3117.46±3.6532.09±5.1352.48±9.16 75.71±11.54 81.26±14.85 t 值0.27211.05512.9819.3347.772 P 值0.787＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 两组治疗起效时间、临床出血情况比较

试验组治疗起效时间明显短于对照组，试验组治疗后出血分级明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组治疗起效时间及临床出血情况比较

2.3 两组疗效比较

试验组治疗总有效率为93.55%，明显高于对照组的74.19%，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。试验组复发率为3.23%，略低于对照组的9.68%，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表3。

表3 两组疗效比较[n（%）]

2.4 两组不良反应总发生率比较

试验组不良反应总发生率为12.90%，明显低于对照组的38.71%，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表4。

表4 两组不良反应总发生率比较[n（%）]

3 讨论

初诊ITP 一线治疗方法主要有糖皮质激素、免疫球蛋白冲击治疗，对于激素治疗无效或依赖大剂量激素维持的ITP，特别是慢性ITP，需选用二线治疗[9]。成人慢性ITP 多为单用激素无效或依赖大剂量激素维持，或至少使用过一种二线药物治疗无效，国内外学者正在积极探索更好的治疗方案以期提高治疗慢性ITP 的效果[10-11]。目前慢性ITP 的单药治疗（如艾曲泊帕）有一定疗效，但联合用药更具优势，重组人血小板生成素联合利妥昔单抗就是一个成功案例，通过采用两种作用机制互补的药物联合，为慢性ITP 患者的治疗提供更多的选择[12-13]。艾曲泊帕虽然治疗成人慢性ITP 时有效率较高，但治疗起效时间偏长，因此有必要探讨联合用药方案，以期提高治疗ITP 有效率并缩短治疗起效时间[14]。

小剂量泼尼松通过免疫调节抑制血小板抗体等作用减少血小板破坏治疗ITP，价格低廉且不良反应小，而艾曲泊帕通过刺激骨髓祖细胞向巨核系细胞增殖和分化促进血小板生成，本研究采用两种作用机制互补、起协同作用的药物联合治疗成人慢性ITP[15-16]。本研究结果表明，两组患者PLT 水平均明显升高，但试验组PLT 升高幅度更为明显，表明小剂量泼尼松联合艾曲泊帕用药方案可有效提升成人慢性ITP 患者PLT 水平；试验组治疗起效时间明显短于对照组，且治疗后WHO 出血分级明显优于对照组，表明对成人慢性ITP 患者给予小剂量泼尼松联合艾曲泊帕治疗起效时间较短且能明显改善临床出血情况。试验组治疗总有效率明显高于对照组，且试验组头晕头痛、恶心以及腹泻等不良反应总发生率明显低于对照组，表明给予成人慢性ITP 患者小剂量泼尼松联合艾曲泊帕治疗效果较好且安全性较高，可作为成人慢性ITP 治疗的有效方案，值得在临床上推广。由于本研究所纳入的患者均为成人慢性ITP，样本量偏少，对患者的随访跟进时间较短且内容不够全面，同时在对患者PLT检测及疗效判断过程中可能会因技术原因导致分析结果的偏差，因此小剂量泼尼松联合艾曲泊帕在成人慢性ITP 治疗中的应用效果仍有待于通过延长观测时间，并开展大样本研究进行再次探讨。

综上所述，给予成人慢性ITP 患者小剂量泼尼松联合艾曲泊帕治疗起效时间较短，可有效提高PLT 水平及改善临床出血情况，疗效较好且安全性较高，可作为治疗成人慢性ITP 的有效方案。