羟考酮纳洛酮缓释片治疗中重度疼痛的研究进展

张 立 孙启泉 薛云丽

山东绿叶制药有限公司，山东烟台 264003

羟考酮是一种半合成的强阿片类镇痛药，其镇痛特点是起效迅速，无镇痛上限，结构上与可待因相似，但药效学上可与吗啡相当[1]，近年来已成为治疗中重度癌痛、恶性以及非恶性疼痛最常用的阿片类药物之一。但与其他阿片类药物一样，长期服用时患者会出现肠道功能紊乱，最常见的症状就是便秘。患者通过增加液体、膳食纤维及服用泻药难以有效改善便秘症状[2]。一种新策略是阿片类镇痛药和阿片类受体拮抗剂联合用药，而羟考酮纳洛酮缓释片正是在这种策略指引和临床需求下研发出来的。本研究将从羟考酮纳洛酮缓释片治疗中重度疼痛的药效学、药代动力学和临床研究等方面进行综述。

1 药效学

羟考酮纳洛酮缓释制剂的特点是制剂中羟考酮生物利用度高，口服后大部分进入体循环，与包括中枢神经系统在内的阿片受体结合，产生镇痛作用。纳洛酮与胃肠道肌间神经丛神经元上的μ 受体亲和力高于羟考酮，可阻止羟考酮与这些受体结合，从而发挥其对胃肠道系统的作用，而且由于口服生物利用度低，几乎只作用于肠壁外周阿片受体，不能通过血脑屏障，因此不会影响羟考酮的中枢介导镇痛疗效（图1）[2]。

图1 阿片类拮抗剂联合阿片类药物的治疗原则

2 药代动力学

口服给药后，羟考酮主要在肝脏代谢转化为去氧考酮[2]。纳洛酮通过肝脏首过葡萄糖醛酸化快速失活，其代谢物纳洛酮-3-葡萄糖醛酸苷被用作药代动力学的替代参数。有学者在健康受试者中研究了羟考酮和纳洛酮联合用药的药代动力学。结果表明口服羟考酮纳洛酮缓释片的药代动力学特性与羟考酮缓释片、纳洛酮缓释片单独给药的特性相似，而且羟考酮和纳洛酮联合用药对二者的生物利用度无显著影响[3]。

3 临床研究

临床上主要用于评价本品镇痛效果和改善指标如下：简短的疼痛量表（brief pain inventory，BPISF）：评估疼痛水平，0 分表示无疼痛，10 分表示最强疼痛[4]。肠功能指数（bowel functionindex，BFI）：0 分为无症状，100 分为最严重的症状，BFI 评分变化12 分及以上时代表便秘严重程度的临床显著改变[5]。

3.1 癌症相关疼痛

两项双盲治疗的随机对照试验，对比了羟考酮纳洛酮缓释片和羟考酮缓释片对于癌痛患者的镇痛效果和对肠功能的影响。第一项Ⅱ期研究持续4周，随即开展为期24 周的开放标签拓展研究。双盲阶段，治疗4 周后羟考酮纳洛酮缓释片组与羟考酮缓释片组患者的BPI-SF值均较基线值显著降低，且两组结果相似，证实了二者等效的镇痛效果。研究期间，虽然羟考酮纳洛酮缓释片组平均总泻药摄入量降低了20%，但便秘情况却明显改善（BFI 值显著降低）。开放标签研究显示，羟考酮缓释片组患者在改用羟考酮纳洛酮缓释片治疗后肠功能和便秘情况均得到改善[6-7]。第二项随机对照试验研究对象包括需要大剂量阿片类药物治疗的癌症相关患者。与羟考酮缓释片比较，羟考酮纳洛酮缓释片的日剂量达160/80 mg 时可提供有效镇痛。亚组分析表明，与100 ～120 mg/d 比较，服用140 ～160 mg/d的患者疼痛缓解更大，表明在这些剂量下没有镇痛上限效应[8]。见图2。

图2 羟考酮纳洛酮缓释片和羟考酮缓释片治疗组BFI 和BPI-SF 得分图

Schutter 等[4]的研究共招募了7836 例不同病因（癌症和非癌症）引起的长期慢性疼痛患者。经过4 周的羟考酮纳洛酮缓释片治疗，患者最强烈的疼痛指数平均下降了2.9 分，肠道功能显著改善，BFI 值显著降低，患者便秘率从第一次就诊时的71.0%降至最后一次就诊时的34.1%（P＜ 0.001）。并且患者接受治疗后，包括眩晕、便秘、腹部疼痛与头晕在内的胃肠道相关不良反应的频次与严重程度均显著下降。80%以上的患者报道疗效和耐受性良好或非常好。而且癌痛患者亚组（n=1178）分析结果显示其对于重度癌痛患者仍可提供有效的镇痛作用[9]。

羟考酮纳洛酮缓释片治疗肝硬化转移性肝细胞癌患者的疼痛研究中，75%的患者疼痛指数显著下降，耐受性良好且治疗过程中无肝性脑病发作[10]。与普瑞巴林或巴喷丁联合用药研究显示，对于化疗诱发的周围神经病变相关疼痛，添加羟考酮纳洛酮缓释片可提供额外的疼痛缓解并在一定程度上控制患者的神经病理性症状[11]。

3.2 慢性非恶性疼痛

3.2.1 腰痛 基于德国疼痛登记处的真实世界数据的观察性研究，证实羟考酮纳洛酮缓释片对慢性、中重度腰痛的疗效。453 例患者被随机分为羟考酮纳洛酮缓释片、羟考酮和吗啡组。研究结束时，羟考酮纳洛酮缓释片组到达主要终点的患者明显多于羟考酮和吗啡组（22.2%vs.9.3%vs.6.3%，P＜ 0.001）。从患者的疼痛强度、功能障碍和生活质量的改善≥50%情况来看，羟考酮纳洛酮缓释片组也明显更优。治疗期间，有86.8%的羟考酮纳洛酮缓释片患者BFI 评分保持正常，而羟考酮组和吗啡组分别为63.6%和53.8%。与羟考酮和吗啡组比较，羟考酮纳洛酮缓释片的镇痛效果和耐受性明显更好，OIC 风险更低[12]。在总体人群中（n=901），羟考酮纳洛酮缓释片在改善中重度下腰痛患者的健康状况和生活质量方面也显著高于羟考酮和吗啡组[13]。

另一项双盲研究中（n=463），羟考酮纳洛酮缓释片组患者24 小时平均疼痛值（P=0.0396）、BPI-SF 疼痛评分（P=0.0158）、羟考酮片摄入频率（P=0.0004）和BPI-SF 睡眠干扰评分（P=0.0030）均显著性低于安慰剂组，且与羟考酮缓释片相当[14]。随后的扩展研究证实了其对中重度慢性下腰痛患者长达12 个月的长期疗效、耐受性和安全性[15]。

3.2.2 神经性疼痛 目前关于神经性疼痛药物治疗的指南推荐强阿片类药物作为非癌症神经性疼痛的二线/三线治疗药物。

一项为期2 个月的大型回顾性研究纳入了1051 例不同病因引起的慢性疼痛患者，其中61.7%是神经性疼痛。共1012 例完成治疗，结果显示使用羟考酮纳洛酮缓释片后，患者的疼痛强度评分较基线值显著降低。研究期间患者对扑热息痛的抢救需求明显减少，而且便秘的情况明显改善（BFI 值显著降低；重度便秘患者数由722 例减为105 例）。84.0%的患者认为疼痛的整体变化为有所改善或明显改善。未接受过阿片类药物和已接受过阿片类药物治疗，以及不同年龄层次之间的整体疗效相似[16]。

3.2.3 老年患者的慢性、中重度疼痛 Lazzari 等[5]开展了一项回顾性研究，研究对象为75 岁及以上、未使用过阿片类药物且伴有中重度慢性疼痛和便秘的患者（n=186）。羟考酮纳洛酮缓释片的初始服用剂量为（11.3±3.5） mg，随后几周剂量逐渐增加至（21.5±9.7） mg。经60 d 的治疗，患者的疼痛强度降低66.7%，肠功能指数显著降低，泻药的使用减少，耐受性良好。研究表明低剂量羟考酮纳洛酮缓释片对于初服阿片类药物的老年患者的中重度慢性疼痛是一个有效选择。另一项开放标签的前瞻性研究也证明了这一结论[17]。Petro 等[18]发表了一篇关于低剂量口服羟考酮纳洛酮缓释片治疗认知障碍老年患者慢性疼痛的疗效和耐受性初步研究报道。研究对象为疗养院和阿尔茨海默病中心招募的53 例有认知障碍和中重度肌肉骨骼疼痛的老年患者（平均年龄83 岁），研究报道了羟考酮纳洛酮缓释片的镇痛效果和患者的日常功能，还观察到痴呆相关症状的显著改善。

3.2.4 缓泻药难治的慢性、中重度疼痛 一项关于羟考酮纳洛酮缓释片治疗慢性中重度疼痛的随机对照试验研究了75 例阿片类镇痛药相关性便秘（opioid-induced constipation，OIC）患者（这些患者之前至少接受了两类泻药但未获得的满意治疗）治疗期间泻药的使用和安全性。双盲期治疗后，这些患者的BFI 评分平均降低21.2 分，共43.1%的患者在第15 天时BFI 评分降到正常范围内[19]。

3.2.5 多种病因的慢性疼痛 研究表明羟考酮纳洛酮缓释片对于中重度非恶性肌肉骨骼疼痛患者和中重度脊髓疾病相关的疼痛患者（对弱阿片类药物和非甾体类抗炎药的镇痛效果不满意）也具有明显的镇痛效果并且对患者的生活质量有所改善[20-21]。

3.3 术后疼痛

在术后疼痛控制中羟考酮纳洛酮缓释片也表现出良好的效果。Kuusniemi 等[22]对术后疼痛患者进行了3 项研究：第1 项（n=137）对照研究表明羟考酮纳洛酮缓释片和羟考酮缓释片对膝关节置换术术后疼痛患者的镇痛效果相似；第2 项非介入开放标签研究（n=43）则表明与其他阿片类药物相比，羟考酮纳洛酮缓释片的疗效和耐受性更强，而且治疗期间使用的泻药更少；最后，颈椎术后和骨科关节术后患者从其他阿片类药物切换到羟考酮纳洛酮缓释片治疗后，患者的肠功能和排尿显著改善。对于全膝关节置换术和腹腔镜/剖腹子宫切除术后疼痛，羟考酮纳洛酮缓释片同样表现出显著的即刻镇痛效果[23-24]。

4 结语

以上综述的临床试验和观察性研究数据均证实，羟考酮纳洛酮缓释片不仅具有与羟考酮单方制剂、吗啡或其他阿片类药物镇痛效果相当，为癌痛、腰痛、神经性疼痛、肌肉骨骼疼痛和术后疼痛等病因引起的中重度疼痛患者提供有效镇痛治疗，而且可显著改善患者的肠道功能紊乱状况。羟考酮纳洛酮缓释片的多种规格也可以满足临床医生调整患者用药剂量的需求。

尽管羟考酮纳洛酮缓释片对多种病因引起的中重度疼痛的研究得到了临床医生的认可，但仍有诸如帕金森病等引起的重度疼痛的使用缺乏理论依据[25]，对其产生作用的机制等尚需进一步研究，以证实其合理性，我们期待后续会有更深入的研究。