雷替曲塞腹腔灌注化疗在结直肠癌根治术中的应用效果分析

黄利平 李丽芳 张金凤

（1. 安阳市第五人民医院药剂科，河南 安阳 455000；2. 安阳市第五人民医院肝病消化科，河南 安阳 455000）

近年来随着人们饮食及生活习惯变化，结直肠癌发病有年轻化、上升趋势，多数患者因早期症状缺乏典型性，就诊时已处于中晚期，严重威胁患者的生命健康[1]。

手术是结直肠癌患者首选治疗方法，虽然结直肠癌根治术在临床应用较为普遍，但难以做到真正意义上的根除，手术中癌细胞脱落、种植及被炎性渗出物覆盖等，均会造成术后复发、转移，导致治疗无效[2]。腹腔灌注化疗（Intraperitoneal chemotherapy，IPC）是一种通过将配置好的化疗药注入腹腔来杀死残留癌细胞的治疗方式，在该方式中化疗药腹腔局部浓度高，利于消灭腹腔微小转移灶，被认为能提高癌症治疗效果、减少复发，但IPC 的安全性一直是临床关注重点，且与化疗药本身有较大关系[3]。

雷替曲塞是一种通过抑制细胞分裂所需胸苷酸合成酶来影响癌细胞脱氧核糖核酸（Deoxyribo nucleic acid，DNA）合成的新型抗癌药。研究指出[4]，雷替曲塞治疗晚期结直肠癌疗效优于氟尿嘧啶，且不良反应更轻。因此，本研究通过分析结直肠癌术中雷替曲塞IPC 的应用效果及安全性，旨在为临床治疗结直肠癌提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月~2022 年12 月期间本院收治的60 例结直肠癌患者为研究对象。纳入标准：均经影像检查、病理检查明确结直肠癌诊断；TNM 分期为II~III 期；有手术指征，术前未接受新辅助放化疗；血生化指标符合化疗要求；精神、认知正常；术中及术后同意化疗，签署知情同意；取得随访配合。排除标准：无手术指征或不愿接受手术治疗及化疗者；腹腔粘连严重，有肠梗阻表现；服用影响胃肠功能药物；肿瘤广泛转移、恶病质患者；合并严重心脏病、多器官功能障碍、凝血功能异常、感染性疾病等；存在研究者认为患者不宜参加本试验的其它情况。本研究通过医院伦理委员会审查，患者均知情同意。

按照随机数字表将患者分为观察组和对照组，每组30 例。对照组男18 例，女12 例；平均年龄（63.80±5.26）岁；肿瘤部位：结肠癌17 例，直肠癌13 例；手术方式：腹腔镜24 例，开腹6 例；TNM 分期II 期19 例，III 期11 例。观察组男21例，女9 例；平均年龄（64.43±5.83）岁；肿瘤部位：结肠癌14 例，直肠癌16 例；手术方式：腹腔镜22 例，开腹8 例；TNM 分期II 期17 例，III 期13 例。两组性别、年龄、肿瘤部位、手术方式、TNM 分期等临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

两组术前2 d 给予流质饮食并氨基酸、葡萄糖等静脉营养液输注；术前1 d 给予复方聚乙二醇散口服以做好肠道准备。均在腹腔镜或开腹下行结直肠癌根治术[5]，手术由同一组医师完成。在此基础上，两组采用不同的灌注方法。

1.2.1 对照组

对照组采用生理盐水灌注。在关腹缝合前，先给予37℃、1500 mL 温蒸馏水进行腹、盆腔冲洗，将残留冲洗液吸尽，灌注43℃、300 mL 生理盐水后灌注腹腔创面周围，常规放置2 条引流管，术后夹闭引流管6 h 后开放。

1.2.2 观察组

观察组给予雷替曲塞腹腔灌注。在关腹缝合前，给予37℃、1500 mL 温蒸馏水进行腹、盆腔冲洗，吸尽残留冲洗液，将4 mg 雷替曲塞（南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20090325，规格2 mg）溶于43℃、300 mL 生理盐水后灌注腹腔创面周围，常规放置2 条引流管，术后夹闭引流管6 h 后开放；

1.2 观察指标

1.2.1 围术期相关指标

观察对比两组术后24 h 腹腔引流量、肠道功能恢复时间。

1.2.2 血生化指标

比较两组术前、术后3 d 白细胞（White blood cell，WBC）、血小板（Platelet，PLT）、白蛋白（Albumin，Alb）、丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT)、血肌酐（Serum creatinine，Scr）水平。

1.2.3 不良反应及并发症

记录两组术后恶性呕吐、腹痛腹胀、发热等不良反应发生情况及术后并发症发生情况，包括切口感染、肠梗阻、排尿困难、腹膜刺激征、吻合口瘘等。

1.3.4 肿瘤标志物

分别于术前、术后3 m 采集患者血标本进行肿瘤标志物检查，包括癌胚抗原（Carcino embryonic antigen，CEA）、糖类抗原（Carbohydrate antigen199，CA199）水平。

1.3.5 随访情况

1 y 随访。分别于术后3 m、6 m、12 m 进行肠镜、全腹CT 检查，统计1 y 内复发、转移情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 雷替曲塞腹腔灌注不影响围术期相关指标

观察组、对照组术后24 h 腹腔引流量分别为（197.42±25.58）mL、（195.35±28.73）mL，肠道功能恢复时间分别为（74.28±5.56）h、（73.65±6.14）h，比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 雷替曲塞腹腔灌注不影响相关血生化指标

术后，两组WBC 均明显升高，Alb 均明显下降（P＜0.05），PLT、ALT、Scr 与术前比较差异无统计学意义（P＞0.05）；且两组WBC、PLT、Alb、ALT、Scr 同时间点比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 雷替曲塞腹腔灌注不增加不良反应或并发症

观察组、对照组恶心呕吐、腹痛腹胀、发热、腹腔感染、切口感染、腹膜刺激征、吻合口瘘发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组围术期相关指标比较（±SD）

表1 两组围术期相关指标比较（±SD）

注：与对照组比较，①P＞0.05。

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表2 两组血生化指标比较（±SD）

表2 两组血生化指标比较（±SD）

注：与本组术前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05。

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表3 两组不良反应或并发症发生情况比较[n(%)]

2.4 雷替曲塞腹腔灌注降低相关肿瘤标志物水平

术后，两组血清CEA、CA199 水平均较术前下降（P＜0.05），且观察组血清CEA、CA199 水平均较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 雷替曲塞腹腔灌注不影响预后情况

观察组术后1 y 内局部复发率、远处转移率低于对照组，1 y 生存率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 两组肿瘤标志物比较（±SD）

表4 两组肿瘤标志物比较（±SD）

注：与对照组比较，①P＜0.05；与本组术前比较，②P＜0.05。

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表5 两组预后情况比较[n(%)]

3 讨论

结直肠癌根治术在临床应用较为普遍，但术中癌细胞脱落、种植及被炎性渗出物覆盖等，均会造成术后复发、转移，导致治疗无效[2]。围术期化疗是降低肿瘤复发风险的一项有效措施。腹腔灌注化疗（IPC）是一种通过将配置好的化疗药注入腹腔来杀死残留癌细胞的治疗方式，能让化疗药直接作用于腹腔内癌细胞，增加局部浓度，且药物灌注后，不会立刻被稀释、吸收，可存在较长时间，较静脉给予具有药代动力学优势[3]。

临床常用的腹腔灌注化疗药包括氟尿嘧啶、丝裂霉素、奥沙利铂、环磷酰胺等。其中以5 氟尿嘧啶最为多见。但5 氟尿嘧啶半衰期较短，需被吸收、在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后发挥作用，且不良反应较为强烈，因此存在一定局限性[4]。雷替曲塞药理作用与5 氟尿嘧啶相似。但雷替曲塞作用在叶酸结合位置，经细胞吸收后，可被酰化呈药物活性更强的产物来阻止癌细胞增殖。而且，雷替曲塞分子量较5 氟尿嘧啶高，其水溶性更高，脂溶性更低，可潴留在细胞内，长时间发挥抑制作用。此外，雷替曲塞半衰期长达198 h，其作用时间长、而III 级以上药物不良反应少，因此，雷替曲塞在结直肠癌治疗中有替代5 氟尿嘧啶的趋势[4]。本研究将雷替曲塞IPC 方案用于结直肠癌术中，结果显示，观察组与对照组术后24h 腹腔引流量及肠道功能恢复时间、术后3 d WBC、PLT、Alb、GPT、Scr 水平和术后1 周不良反应、并发症比较差异均无统计学意义，说明雷替曲塞IPC 方案对患者胃肠道恢复、肝肾功能、并发症等均无明显影响，提示该方案安全性好。对比短期疗效发现，观察组术后6 m CEA、CA199 水平降低幅度大于对照组，提示雷替曲塞可降低结直肠癌肿瘤标志物水平，可能与观察组患者癌灶清除更好、复发转移更少有关。观察组术后1 y 内局部复发率、远处转移率低于对照组，1 y 生存率高于对照组，但差异无统计学意义，提示雷替曲塞IPC 方案对提高结直肠癌患者短期疗效有积极意义。

综上所述，雷替曲塞腹腔灌注化疗用于结直肠癌术中，其安全性好，患者耐受尚佳，且对降低患者肿瘤标志物水平、提高近期疗效有积极意义，值得临床应用。