Castleman病变异型POEMS综合征1例报告并文献复习

李昱昕 许翔 张晓林 邢宝迪 赵文娟 郝大鹏 刘斌 陈云庆董冰子 王忠超 孙晓方 赵宇航

(青岛大学附属医院,山东 青岛 266003 1 内分泌与代谢性疾病科; 2 国际医学部;3 人力资源部; 4 放射科; 5 风湿免疫科; 6 病理科)

POEMS综合征是一种病因不明的克隆性浆细胞疾病,以多发性周围神经病变、脏器肿大、内分泌疾病、M蛋白血症和皮肤改变为主要特征,其本质上是一种由增生性单克隆细胞侵袭引起的副肿瘤综合征[1]。POEMS综合征发病率0.3/100 000[2],临床表现多样且复杂,易造成误诊、漏诊。Castleman病(Castleman disease,CD)又称巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症,其以无痛性淋巴结肿大为主要临床表现[3],可以作为一种单独疾病,也可以作为POEMS综合征的重要组分。研究显示,接受淋巴结活检的POEMS综合征患者当中有11%～30%合并CD[4-5]。2018年,POEMS综合征与CD共同入选国家卫生健康委发布的《第一批罕见病目录》[6]。M蛋白是浆细胞或B淋巴细胞单克隆恶性增殖所产生的免疫球蛋白,是诊断POEMS综合征的必要证据之一;但临床上发现部分POEMS综合征患者M蛋白阴性,因而使POEMS综合征的诊断产生困难。本文报道1例以性腺功能减退为首发表现且M蛋白阴性的CD变异型POEMS综合征患者,并结合文献复习,以提高临床医师对POEMS综合征的认识。

1 临床资料

患者,男,37岁,因“勃起功能障碍1年,皮肤变黑8个月,眼睑水肿6个月”于2020年9月20日就诊于我院内分泌科。患者1年前出现勃起功能障碍,8个月前出现皮肤黑色素沉着,颜色进行性加深,伴双足麻木,四肢活动可,均未予系统诊疗。6月前患者开始出现双眼睑及下肢水肿,当地医院查尿蛋白(2+),考虑“肾炎”可能,给予“复方肾炎片、黄芪颗粒”等保肾治疗,水肿未见改善。3月余前患者水肿进一步加重,并出现乏力,伴腹胀、腹部隆起,就诊于当地医院,查尿蛋白阳性;甲功三项检查示游离三碘甲腺原氨酸(FT3)1.33 pmol/L,游离四碘甲腺原氨酸(FT4)8.43 pmol/L及促甲状腺素(TSH)9.38 μmol/L;心脏及腹部超声示心包积液、腹腔积液、脾大,诊断为“肾炎、甲状腺功能减退症、多发浆膜腔积液”,给予优甲乐及中药(具体不详)治疗,症状未见好转。患者发病以来,精神、饮食睡眠可,无纳差,小便量无减少,大便无异常,近1年体质量增加10 kg。患者既往体健,有吸毒史及冶游史。入院查体:体温36 ℃,心率93次/分,呼吸24次/分,血压124/89 mmHg,体质量指数25.61 kg/m2。患者全身皮肤色素沉着,以掌纹、乳晕处为著,杵状指,皮肤黏膜无黄染,颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等多处浅表淋巴结肿大,质地尚软,无触痛,活动度尚可。腹部膨隆,腹围95 cm,移动性浊音阳性,肝脾触诊不满意。下肢呈凹陷性水肿,以右侧为著。余查体未见异常。入院后主要实验室检查及辅助检查结果见表1、2。

表1 患者主要实验室检查结果

表2 患者主要辅助检查结果

患者存在性腺、甲状腺、肾上腺等多个内分泌腺体功能减退,多发浆膜腔积液,多处淋巴结肿大,存在神经源性损害及皮肤损害,考虑POEMS综合征可能性大,但M蛋白阴性,诊断证据不足。给予醋酸泼尼松5 mg,每日1次;左甲状腺素钠片100 μg,每日1次;呋塞米40 mg,每日2次等对症治疗。经血液内科、神经内科、病理科等多学科综合会诊,继续完善检查:骨髓常规示明显增生骨髓象,骨髓活检未见单克隆浆细胞增生,血浆血管内皮生长因子(VEGF)478.52 ng/L(正常值<160 ng/L),右侧颈部淋巴结穿刺活检考虑浆细胞型、多中心型CD(图1)。综上,患者为M蛋白阴性非典型(CD变异型)POEMS综合征,诊断明确。给予来那度胺25 mg,每日1次;联合地塞米松20 mg,每周五、周六各1次治疗原发病。治疗5个月时随访,患者肢体麻木、乏力、水肿等症状均较前明显好转。之后患者因依从性欠佳,造成失访。

淋巴滤泡()周围存在弥漫性浆细胞增生(),滤泡间未见血管增生,玻璃样血管改变不明显,未见russell小体或嗜酸性物质沉积,形态学上考虑浆细胞型CD,结合临床症状及检验结果,考虑为多中心型CD。A:200倍,B:400倍。

2 讨 论

国内外关于CD变异型POEMS综合征的报道较少,经查阅文献发现,本例是目前国内第3例CD变异型POEMS综合征,患者大部分临床特征与之前所报道的2例相同[7-8],但首发症状不同。

POEMS综合征的流行病学数据目前仍不十分明确,其发病率约为0.3/100 000[2]。有学者综合分析了我国1984—2016年报道的1 946例POEMS综合征患者,结果发现其中男性患者共1 344例,女性患者602例,男性为女性的2.23倍[9]。该病的男女发病年龄相似,均以46岁为高峰。有报道显示,POEMS综合征患者从发病至诊断的中位时间为1年以上[10]。

血液中VEGF等细胞因子过度生成导致新生血管形成、血管通透性增加、水负荷增多、肺动脉高压、血细胞增多等改变,成为POEMS综合征患者的主要特征[10],当血液中VEGF水平>200 ng/L时,对POEMS综合征诊断的特异度及灵敏度分别为95%和68%[11-13]。鉴于此,POEMS综合征的诊断标准几经更迭,在2014年,POEMS综合征诊断标准更新为2条强制性标准:①多发性周围神经病变,②单克隆浆细胞增殖(M蛋白阳性或浆细胞瘤);3条主要标准:①CD,②硬化性骨病,③血浆VEGF水平升高;6条次要标准:①脏器肿大,②内分泌疾病,③水负荷增多,④皮肤改变,⑤视乳头水肿,⑥血小板增多/红细胞增多。新的诊断标准又增加了一些常见的症状和体征:①体质量减轻,②杵状指,③多汗,④限制性肺病,⑤血栓性疾病,⑥腹泻。患者需符合2条强制性标准,至少1条主要标准和至少1条次要标准才可以诊断POEMS综合征[9,14]。结合本文报告患者及POEMS综合征诊断标准的演变,虽然患者血液中VEGF水平达到478.52 ng/L,明显高于文献报道的200 ng/L,但由于临床上缺乏M蛋白阳性证据,使其不能同时符合2条强制性标准,为该患者的临床诊断带来了干扰。

日本一项早期的全国性研究发现,约有25%的POEMS综合征患者M蛋白呈阴性(102例),而近年来通过应用免疫固定电泳,可使已确诊的M蛋白阴性POEMS综合征患者比例降至2%[15]。研究显示,1 077例完成血清蛋白电泳或免疫固定电泳的POEMS综合征患者中,685例检出M蛋白阳性,换言之,有多达36.4%的患者为M蛋白阴性[9]。北京协和医院的经验认为,只有半数POEMS综合征患者血清蛋白电泳M蛋白阳性,M蛋白超过5 g/L者仅占10%,血清游离轻链异常者也不到15%[16-17]。对于M蛋白阴性,一种解释是:实验室检测因其局限性无法确定微量M蛋白。血清蛋白电泳的最低检出限为3～7 g/L,而免疫固定电泳的最低检出限是1 g/L[18],因此,本文报告的患者可能因存在分泌型浆细胞过少导致M蛋白无法检出,仅表现出其他细胞因子产生过多,如血液中VEGF升高,从而导致相关POEMS综合征的临床表现[12]。由此进一步推测,随着其疾病的发展,可能在病程进展到一定阶段后,M蛋白才会被检出。

根据淋巴结受累区域的不同,可将CD分为单中心型(UCD)和多中心型(MCD)[6]。依据是否感染人类疱疹病毒8型(HHV-8),可将MCD进一步分为HHV-8阳性MCD和HHV-8阴性MCD。最近除上述两种MCD分型外,第三种MCD亚型得以确认,即为POEMS相关性MCD[19-21]。由此可见,POEMS综合征和CD在发病机制上具有高度关联性[22]。结合本例患者存在吸毒史和冶游史,可能因此导致其免疫力低下,进而感染HHV-8,该病毒感染引起CD,进而又导致POEMS综合征。在以往的诊治经验中,有一部分初诊为CD的患者,随着病程发展出现了POEMS综合征,这也提示CD可以是一个长期动态发展的疾病[22]。最近发表的病例报告显示,有患者最初诊断为CD而没有任何POEMS综合征的临床证据,在此后长达18年的时间里,陆续发展出内分泌疾病、多发神经病变、皮肤改变、脏器肿大、水负荷增多,最终因M蛋白阳性而被确诊为POEMS综合征[23]。

早在2005年就有研究发现,CD患者可表现出POEMS综合征的多种临床特征,而无克隆性浆细胞增生和周围神经病[24]。在2011年,相关指南提出CD变异型POEMS综合征可无克隆性浆细胞增生,这也是我们明确本例患者诊断的关键[25]。特别值得一提的是,2011年及2019年的POEMS综合征诊疗指南[5,25]均指出,若患者有多发性神经病和其他POEMS综合征特征,但无克隆性浆细胞增生证据,而病理证实具有CD,虽然不能诊断为经典的POEMS综合征,但可以诊断为CD变异型POEMS综合征。相对于经典的POEMS综合征,合并CD的POEMS综合征患者发病年龄更早,神经损害更轻微,且多表现为感觉异常、乏力[25-27]。

本例患者在诊疗过程中不可避免地存在不足,如在病理诊断方面,对于MCD未再进一步行潜伏期相关核抗原-1免疫组化染色或者外周血HHV-8 DNA检测,即没有明确其是否诊断为HHV-8阳性MCD;再如患者的一些基线资料仍不完整,如应对其周围神经病变进行整体神经病变限制量表评分;最后患者后续治疗及随访的依从性不佳造成失访,未能观察到药物疗效及治疗后主要指标变化,未能建立全面连续的随访数据。

鉴于我国M蛋白阴性POEMS综合征患者接近半数,而POEMS综合征患者中可能有多达30%合并CD,囿于当前对疾病的认识及诊断标准的把握存在偏差,我们推测CD变异型POEMS综合征患者的真实数目要远超过文献报道的数目。因此我们分享本例报告,以提高临床医师对POEMS综合征诊疗常规的认识,只有在诊断过程中规范及全面地评估,才能在今后的临床工作中尽可能避免该病的漏诊、误诊。

作者声明：李昱昕、赵宇航、孙晓方、赵文娟参与了研究设计;李昱昕、赵宇航、许翔、张晓林、邢宝迪、郝大鹏、刘斌、陈云庆、董冰子、王忠超参与了论文的写作、讨论和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文,且均声明不存在利益冲突。