人尿激肽原酶对大脑中动脉中重度狭窄所致急性缺血性卒中患者脑血管储备功能的影响

付胜奇，石宝洋，李浩然，朱利利，胡胜洁，张津，禹萌

目的 探讨人尿激 原酶对大脑中动脉中重度狭窄所致急性缺血性卒中患者脑血管储备功能的影响。

方法 前瞻性纳入2020年1月—2021年12月在郑州人民医院神经内科住院的大脑中动脉中重度狭窄所致急性缺血性卒中患者。采用随机数字表法，将入组患者分为对照组和人尿激 原酶组。对照组进行常规治疗；人尿激 原酶组在对照组治疗基础上，给予静脉滴注人尿激 原酶，每次0.15 PNA单位，溶于100 mL 0.9%氯化钠注射液，静脉滴注时间不少于50 min，持续10～14 d。治疗前及治疗后3个月，采用TCD检测大脑中动脉脑血管储备功能（cerebrovascular reserve，CVR）、屏气指数（breathholding index，BHI），临床疗效评价采用NIHSS评分和mRS评分。

结果 共入组120例患者，平均年龄（63.0±6.5）岁，对照组和人尿激 原酶组各60例。治疗前，两组的CVR和BHI差异无统计学意义；治疗后，与对照组相比，人尿激 原酶组的CVR[（37.2%±4.1%）vs.（23.1%±3.2%），P＜0.001]和BHI[（1.64±0.40）vs.（1.14±0.34），P＜0.001]均显著增高。治疗前两组的NIHSS评分、mRS评分0～2分患者的比例差异无统计学意义；治疗3个月后，人尿激 原酶组NIHSS评分低于对照组[4（3～5）分 vs.5（3～6）分，P=0.022]，mRS评分0～2分患者的比例高于对照组[55.0% vs.35.0%，P=0.028]。

结论 人尿激 原酶注射液可改善大脑中动脉中重度狭窄所致急性缺血性卒中患者的CVR，并改善患者3个月的预后。

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是脑血管病的最常见类型，在我国每年新发病例数可达200万，严重威胁居民的生命健康[1]。脑血管储备功能（cerebrovascular reserve，CVR）是指在生理或病理状态下，脑血管通过小动脉和毛细血管代偿性收缩或扩张维持脑血流量正常或稳定的能力，有研究表明，CVR在缺血性卒中后脑功能的恢复过程中起着重要作用[2-3]。人尿激肽原酶提取自人的尿液，可以把激肽原转化为血管舒张素和激肽，通过舒张小动脉平滑肌，诱导血管生成等多种途径作用于缺血脑组织，改善其血供，是目前临床上广泛应用的治疗急性缺血性卒中的药物，其疗效已得到基础实验及临床研究的支持[4-5]。不过，目前人尿激肽原酶对缺血性卒中患者CVR的影响研究较少。本研究旨在探讨人尿激肽原酶注射液对急性缺血性卒中患者CVR的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性连续纳入2020年1月—2021年12月在郑州人民医院神经内科住院治疗的大脑中动脉中重度狭窄所致急性缺血性卒中患者。采用随机数字表法，将入组患者分为对照组和人尿激肽原酶组。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①符合《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》中缺血性卒中的诊断标准；②大脑中动脉供血区首发卒中，5分≤入院NIHSS评分≤25分；③发病24 h内入院，48 h内完成头颅CT、MRI和头颈CTA检查并确定存在责任动脉（大脑中动脉）中重度狭窄；④治疗前、后采用TCD屏气试验完成CVR、屏气指数（breath-holding index，BHI）检测；⑤患者知情同意。

排除标准：①已给予或3个月内已行静脉溶栓治疗、介入治疗或外科手术；②存在意识障碍或躁动不能配合完成TCD检查；③颞窗不穿透或TCD不能获得稳定脑血流速度包络线或未探及大脑中动脉血流；④发病后已使用过改善脑血管侧支循环的药物；⑤合并心房颤动、心肌梗死、严重心律失常、严重贫血、血压不稳定等影响全身血流动力学的情况；⑥有烟雾病、大动脉炎、脑出血、夹层动脉瘤、血管畸形等血管异常疾病；⑦经治疗后血压仍≤90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa)或≥220/120 mmHg；⑧过敏体质或应用人尿激肽原酶后血压急剧下降。

本研究获得郑州人民医院伦理委员会批准，批准文号为202000231。

1.3 方法 收集患者的一般临床资料，包括年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、吸烟史、饮酒史、高尿酸血症、基线血压、基线血糖、血管狭窄部位、血管狭窄程度等指标。其中，吸烟史定义为截止到发病时间，吸烟每日1支及以上，持续时间超过6个月；饮酒史定义为截止到发病时间，饮酒量平均每周≥100 g，持续时间超过6个月[6]；血尿酸＞420 mmol/L定义为高尿酸血症。所有患者入院时均进行NIHSS评分和mRS评分评估，均由经过相应量表培训的神经内科医师评估。

对照组行规范内科治疗，人尿激肽原酶组在接受对照组相同治疗基础上，应用注射用人尿激肽原酶（批准文号：H20052065），每次0.15 PNA单位，溶于100 mL 0.9%氯化钠注射液中，静脉滴注，每次滴注时间≥50 min，每日1次，共治疗10～14 d。

TCD检查：入院24 h内及3个月后进行复诊时，均采用屏气试验评估患者CVR。应用2 mHz探头选择适当的位置及角度，患者取平卧位，平静呼吸5 min，保证双侧大脑中动脉取样深度、增益等参数一致。记录患者静息状态及屏气后大脑中动脉的平均血流速度（mean flow velocity，MFV）并计算CVR和BHI。CVR=[（屏气末MFV－静息MFV）/静息MFV]×100%，BHI=[（屏气末MFV－静息MFV）/静息MFV]×100%/屏气时间。BHI＜0.69表示CVR受损。3个月后通过门诊复诊随访，对受试者进行NIHSS评分、mRS评分评估。

脑血管狭窄影像学检查及判定标准：脑血管狭窄程度采用头颈联合C TA检查判定。颅内动脉狭窄率的计算方法为华法林/阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄的随机对照试验（warfarin-aspirin symptomatic intracranial disease study，WASID）的方法[7]。计算公式为：狭窄率=[1－(Ds/Dn)]×100%，其中Ds＝病变血管最狭窄处直径，Dn＝病变血管近端正常处的直径。狭窄率0～49%为轻度狭窄，50%～69%为中度狭窄，70%～99%为重度狭窄。

2 结果

共入组1 2 0 例患者，对照组和人尿激肽原酶组各60例，年龄52～75岁，平均年龄（63.0±6.5）岁。男性68例，女性52例。所有患者均完成随访，未出现死亡病例。

2.1 两组一般人口学特征和临床资料比较 两组患者年龄、性别分布、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、吸烟、饮酒、高尿酸血症、血管狭窄部位、血管狭窄程度等指标的差异均无统计学意义（表1）。

表1 两组人口学特征和临床资料比较Table 1 Comparison of demographic characteristics and clinical data between the two groups

2.2 两组治疗前后BHI、CVR比较 治疗前，对照组和人尿激肽原酶组的CVR、BHI差异均无统计学意义；治疗后，两组的CVR和BHI均较本组治疗前显著改善（均P＜0.001），人尿激肽原酶组的CVR和BHI均显著优于对照组（均P＜0.001）（表2）。

表2 两组治疗前后BHI、CVR比较Table 2 Comparison of BHI and CVR before and after treatment between the two groups

2.3 两组治疗前及治疗后NIHSS评分、mRS评分比较 两组患者基线NIHSS评分、入院时mRS评分0～2分患者比例的差异均无统计学意义；治疗后3个月，两组NIHSS评分均低于同组治疗前（均P＜0.001），人尿激肽原酶组NIHSS评分低于对照组（P=0.022）；治疗后3个月，对照组（P=0.039）和人尿激肽原酶组（P＜0.001）mRS评分0～2分患者比例均高于同组治疗前，人尿激肽原酶组mRS评分0～2分患者比例高于对照组（P=0.028）（表3）。

表3 两组患者治疗前后NIHSS、mRS评分比较Table 3 Comparison of NIHSS and mRS scores before and after treatment between the two groups

3 讨论

本研究使用TCD对急性缺血性卒中患者在治疗前及3个月后分别进行BHI、CVR检测，发现在规范内科治疗基础上加用人尿激肽原酶注射液治疗，较单纯规范内科治疗可显著改善患者3个月的BHI和CVR，并改善患者的神经功能症状和预后良好（mRS 0～2分）率，从脑血管储备功能的角度证明了人尿激肽原酶对急性缺血性卒中的治疗作用。

有研究显示，接受人尿激肽原酶注射液治疗的缺血性卒中患者在12个月时可获得更好的功能预后（mRS评分较低）[8]。该研究为回顾性数据分析，随访时间较长，结果与本研究结果一致，均提示人尿激肽原酶可以促进缺血性卒中患者的功能恢复。对于人尿激肽原酶的作用机制，有研究提示，人尿激肽原酶可促进缺血脑组织内源性组织激肽释放酶的释放，改善局部血液循环，促进局部新生血管形成，提高脑血流灌注量，发挥保护脑组织的作用[9]。还有研究显示，人尿激肽原酶可通过舒张缺血区皮质软脑膜血管，提高缺血侧CVR并改善患者的神经功能[10]。一项纳入154例急性缺血性卒中患者的临床研究显示，人尿激肽原酶治疗组治疗后患侧大脑中动脉的CVR较治疗前提高，特别是治疗前CVR严重降低的患者，使用人尿激肽原酶治疗后NIHSS评分有显著改善[11]。该研究提示人尿激肽原酶可改善缺血性卒中患者患侧CVR，改善CVR降低患者的神经功能，与本研究人尿激肽原酶组治疗后大脑中动脉CVR、NIHSS评分均较治疗前显著改善的结果一致。

CVR与缺血性卒中的发生、发展及预后关系密切，CVR受损是缺血性卒中的独立危险因素之一。颈内动脉或大脑中动脉严重狭窄时，即使未表现出明显的神经功能缺损症状或体征，可能已出现CVR明显受损。CVR的受损程度比血管狭窄严重程度能更好地预测缺血性卒中的发生及发展。CVR可更充分且全面地评价脑血流调节能力，评估CVR对缺血性卒中的诊断、治疗、预后等具有重要意义[12]。本研究进一步证实人尿激肽原酶可改善缺血性卒中患者的CVR，并改善神经功能缺损症状，具有一定的临床意义。

本研究的不足：本研究样本量相对较小，观察指标较少，且随访时间短，因此结论的外延性欠佳，尚需前瞻性、多中心、大样本的随机对照试验来进一步证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。