桥接治疗对急性脑梗死患者神经元特异性烯醇化酶、S100钙结合蛋白B、胶质纤维酸性蛋白的影响

杨会杰，赵倩，杜洁，吕晓飞，彭莹娟，齐林

目的 探讨桥接治疗对前循环大血管闭塞急性脑梗死患者血清神经损伤相关生化标志物的影响以及临床疗效，为急性脑梗死治疗方式的选择提供参考依据。

方法 回顾性分析2018年10月—2020年6月前循环大血管闭塞的急性脑梗死患者的病历资料，根据是否采取桥接治疗分为对照组（静脉溶栓组）和观察组（桥接治疗组）。统计两组在治疗后24 h、14 d的治疗有效（NIHSS评分下降≥4分或NIHSS评分0分）率，治疗后30 d、90 d及180 d的良好预后（mRS评分≤2分）率及日常生活能力自理（Barthel指数＞60分）率，住院期间脑出血发生率，治疗前以及治疗后3 d、7 d及14 d神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、S100钙结合蛋白B（S100 calcium-binding protein B，S100B）及胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平。采用基于混合效应的logistic回归模型、线性混合效应模型进行预后指标的统计分析。

结果 多因素分析结果显示：观察组的治疗有效率是对照组的3.35倍（OR 3.35，95%CI 1.10～10.13，P=0.041）；观察组的良好预后率是对照组的4.12倍（OR 4.12，95%CI 1.14～14.82，P=0.035）；观察组的日常生活能力自理率与对照组相当（OR 1.47，95%CI 0.28～7.68，P=0.648）；观察组与对照组脑出血发生率差异无统计学意义（7.4% vs.8.7%，P=1.000）；观察组NSE、S100B、GFAP水平低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.001）。

结论 对于前循环大血管闭塞的急性脑梗死患者，与单纯静脉溶栓相比，桥接治疗可显著降低患者NSE、S100B及GFAP水平，提高临床疗效。

急性脑梗死是神经内科的常见疾病，具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率、高经济负担等特点，严重危害人民群众身体健康，给患者及其家庭带来沉重负担[1]。急性脑梗死患者起病急，尽早开通阻塞血管、挽救缺血半暗带是治疗的关键。静脉溶栓是开通血管的有效方法[2]，但真正能从其中获益的不足3%[3]，若合并大血管闭塞效果更差，其血管再通率仅为13%～18%[4]。随着脑血管病介入技术的发展，越来越多的研究证实桥接治疗可使静脉溶栓疗效差的患者获益[5]。

前循环大血管闭塞的急性脑梗死患者可出现偏瘫、失语、认知障碍等神经损伤，减轻神经损伤是该病治疗的重点研究方向[6-7]。神经损伤相关生化指标，如神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、S100钙结合蛋白B（S100 calcium-binding protein B，S100B）及胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP），可反映神经损伤的严重程度[8]，但目前缺乏桥接治疗使患者获益时是否与相关生化指标密切相关的研究。本研究回顾分析桥接治疗在前循环大血管闭塞急性脑梗死患者中的疗效，以及对神经损伤相关生化指标的影响，为急性脑梗死诊治方案的选取与制定提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2018年10月—2020年6月在郑州市第七人民医院神经内科治疗的前循环大血管闭塞急性脑梗死患者的资料，连续入组。

纳入标准：①年龄≥18岁；②符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中关于急性缺血性卒中的诊断标准[9]；③首次发病，发病前mRS评分为0分；④发病至静脉溶栓时间≤4.5 h；⑤通过MRI、MRA、CTA、DSA等影像学检查证实为前循环大血管（颈内动脉、大脑中动脉M1段）闭塞；⑥临床及随访资料完整。

排除标准：①头颅CT诊断为脑出血；②重型缺血性卒中（NIHSS评分≥25分，或影像学提示存在早期缺血性改变：＞1/3的大脑中动脉供血区或ASPECTS＜7分）[10]；③合并其他神经系统损伤；④合并肝、肾等多系统器官功能不全；⑤凝血功能异常；⑥合并感染；⑦合并严重创伤及活动性出血。

桥接治疗患者：静脉溶栓后NIHS S评分≥6分，患者和（或）家属知情同意，自愿选择进一步行桥接治疗。

1.2 方法 根据患者是否行桥接治疗分为对照组（静脉溶栓组）和观察组（桥接治疗组）。对照组给予患者阿替普酶进行静脉溶栓治疗，剂量为0.9 mg/kg，最大剂量90 mg，将总剂量的10%在最初1 min内静脉推注，剩余的90%在1 h内泵入[9，11]。

观察组均有取栓指征[12]，且患者和（或）家属同意进一步治疗。常规消毒铺巾并局部麻醉成功后，按照Seldinger技术穿刺右侧股动脉，成功置入动脉鞘（6F/8F），行全脑血管DSA，明确责任血管以及侧支循环代偿情况。通过直接抽吸技术（direct aspiration first pass technique，ADAPT）抽吸血栓；或通过微导管沿微导丝将Solitaire支架到血管病变处释放，使血栓和支架紧密结合（约5 min），缓慢撤出支架，同时给予负压吸引；或抽拉结合取栓。取栓后立即复查脑血管DSA，必要时可再次取栓，最多不超过3次。必要时还可借助其他措施，如动脉局部用尿激酶溶栓、局部给予替罗非班抗血小板、球囊扩张成形术或支架成形术等。血管再通后继续观察约15 min，再行脑血管DSA，mTICI 2b/3级作为评估有效再灌注的标准[12]。图1A～B展示同一患者颈内动脉C1段桥接治疗前后DSA对比，桥接治疗后mTICI 3级；图1C～D展示同一患者颈内动脉C4段桥接治疗前后DSA对比，桥接治疗后mTICI 3级；图1E～H展示同一患者大脑中动脉M1段桥接治疗前后DSA正侧位对比，桥接治疗后mTICI 3级。

图1 患者桥接治疗前后DSA对比Figure 1 Comparison of DSA before and after bridging therapy of patients

静脉溶栓或桥接治疗后复查头颅CT排除脑出血，按照相关指南给予监护[9]，根据病情给予调脂、抗栓、改善循环、脱水药物应用以及对症支持治疗。

1.3 观察指标 通过电子病历系统收集患者的年龄、性别、吸烟饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史、高同型半胱氨酸血症病史、冠心病病史、发病至静脉溶栓时间（onset-to-needle time，ONT）、血小板计数、凝血功能、入院时血脂、入院时血糖、入院时ASPECTS等基线资料，入院时及治疗后24 h、14 d的NIHSS评分，治疗前及治疗后3 d、7 d及14 d的NSE、S100B及GFAP水平，出现脑出血并发症的例数，所有患者分别可随访到治疗后30 d、90 d、180 d，统计发病前及治疗后30 d、90 d、180 d的mRS评分、Barthel指数。

1.4 临床预后评价 ①治疗有效率：治疗后较治疗前NIHSS评分下降≥4分或治疗后NIHSS评分0分定义为治疗有效。治疗有效率=治疗后较治疗前NIHSS评分下降≥4分和治疗后NIHSS评分0分的例数/该组总例数×100%。②良好预后率：mRS评分≤2分定义为功能恢复良好。良好预后率=治疗后mRS评分≤2分的例数/该组总例数×100%。③日常生活能力自理率：Barthel指数＞60分定义为日常生活能力自理。日常生活能力自理率=Barthel指数＞60分的例数/该组总例数×100%。

神经损伤相关生化指标：采集两组治疗前及治疗后3 d、7 d及14 d的外周静脉血，常规离心后取血清进行神经损伤相关指标的检测，包括NSE、S100B及GFAP，采用酶联免疫法进行定量检测[8]。

2 结果

2.1 基线资料 共纳入50例前循环大血管闭塞的急性脑梗死患者，按照是否行桥接治疗分为对照组和观察组。对照组共23例，其中男性13例（56.5%），年龄40～71岁，平均（62.1±7.1）岁；ONT为55～262 min，平均（192.3±50.6）min；治疗前NIHSS评分为8～25分。观察组共27例，其中男性15例（55.6%），年龄为43～72岁，平均（62.4±6.8）岁；ONT为58～255 min，平均（186.4±48.8）min；治疗前NIHSS评分为7～24分。入院时对照组NIHSS评分、ASPECTS低于观察组，差异有统计学意义，两组患者年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史、高同型半胱氨酸血症病史、冠心病病史、ONT、血小板计数、纤维蛋白原、LDL-C、血糖的差异无统计学意义（表1）。

2.2 临床预后

2.2.1 两组治疗有效率、良好预后率、日常生活能力自理率及脑出血发生率比较 观察组在治疗后24 h、14 d的治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义。观察组在治疗后30 d、90 d及180 d的良好预后率和日常生活能力自理率高于对照组，差异有统计学意义。两组在住院期间均出现脑出血并发症（头颅CT证实），出院后在随访过程中没有出现脑出血并发症，两组的脑出血发生率差异无统计学意义（表2）。

表2 两组治疗后治疗有效率、良好预后率、日常生活能力自理率及脑出血发生率比较Table 2 Comparison of treatment effective rate,good prognosis rate,self-care rate of normal living ability,and incidence of cerebral hemorrhage between two groups after treatment

2.2.2 治疗有效率、良好预后率及日常生活能力自理率的多因素分析 分别以治疗有效率、良好预后率、日常生活能力自理率为因变量（以“1”为建模概率），以组别、基线NIHSS评分、ASPECTS、年龄、性别为自变量，拟合混合效应logistic回归模型。校正基线NIHSS评分、ASPECTS、年龄、性别混杂因素后，观察组和对照组在治疗有效率及良好预后率上差异有统计学意义，观察组治疗有效的可能是对照组的3.35倍（OR3.35，95%CI1.10～10.13，P=0.041），观察组预后良好的可能是对照组的4.12倍（OR4.12，95%CI1.14～14.82，P=0.035），两组日常生活能力自理的可能相当（OR1.47，95%CI0.28～7.68，P=0.648）。

2.3 神经损伤相关生化指标

2.3.1 两组治疗前后的血清神经损伤相关指标比较 观察组和对照组NSE、S100B及GFAP水平差异有统计学意义（表3）。NSE、S100B、GFAP随时间的变化见图2。

表3 两组治疗前后血清神经损伤相关指标的比较Table 3 Comparison of serum nerve injury related indicators between two groups before and after treatment

图2 NSE、S100B、GFAP随时间变化的柱状图Figure 2 Histogram of NSE,S100B,and GFAP time-varying

2.3.2 血清神经损伤相关指标的多因素分析 分别以NSE、S100B、GFAP为因变量，以组别、时间为自变量，拟合线性混合效应模型。模型结果显示，观察组NSE、S100B、GFAP水平均低于对照组，且差异具有统计学意义。各时间点的结果详见表4。

表4 血清神经损伤相关指标混合效应模型结果Table 4 Mixed effect model results of serum nerve injury related indicators

3 讨论

急性脑梗死的治疗时效性要求较高，时间就是大脑，尽早开通血管、挽救缺血半暗带是治疗的关键。目前国家积极推进卒中中心建设，使越来越多的急性脑梗死患者从中获益。急性脑梗死不仅可造成神经细胞坏死、凋亡，还可以促进炎症反应、血脑屏障破坏等进一步加重神经细胞损伤。研究显示，急性脑梗死患者的神经受损情况突出[13-14]，在疾病发生发展的过程中，神经损伤相关生化指标在血液中呈现表达异常的状态。NSE、S100B及GFAP作为常见的神经损伤相关指标[8]，在急性脑梗死患者的血液中呈显著升高的状态，因此在对急性脑梗死患者进行治疗的过程中，上述神经损伤相关指标的监测价值较高，有助于了解疾病的控制效果并判断预后[15-16]。

静脉溶栓是急性脑梗死常用的一类治疗方式，但是其仍有较大的治疗提升空间，目前荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机对照临床试验（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）、支架取栓与最佳内科治疗发病8 h内的前循环大血管闭塞所致急性缺血性卒中（endovascular revascularization with SOLITAIRE FR®devicevs.best medical therapy in the treatment of acute stroke due to anterior circulation large vessel occlusion presenting within eight-hours of symptom onset，REVASCAT）试验、急性神经功能缺损患者扩展时间窗溶栓联合动脉治疗（extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits-intraarterial，EXTEND-IA）研究、前循环近端闭塞小病灶性卒中的血管内治疗并强调最短化CT至再通时间（endovascular treatment for small core and anterior circulation proximal occlusion with emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）研究、血管内机械取栓治疗急性缺血性卒中（solitaireTMwith the intention for thrombectomy as primary endovascular treatment for acute ischemic stroke，SWIFT PRIME）试验等研究证实桥接治疗在静脉溶栓的基础上进行取栓治疗有效[17-21]，大大提升了临床效率，实现了尽早血流灌注的目标，但其对神经损伤相关生化指标影响的研究极为匮乏。神经损伤相关生化指标（NSE、S100B、GFAP）可反映神经损伤的严重程度，本研究回顾性分析了在急性脑梗死患者中，桥接治疗与单纯静脉溶栓对神经损伤相关生化指标（NSE、S100B、GFAP）的影响及疗效对比。NSE是一种酸性特异性烯醇化酶，在糖酵解以及维持正常脑组织功能中发挥重要作用；S100B是星形胶质细胞合成的一种钙结合酸性蛋白，参与细胞骨架形态与细胞内钙离子稳态等调节过程；GFAP主要参与星形胶质细胞骨架的构成，是胶质细胞活化的标志物。若患者发生急性脑梗死，损伤的神经元和胶质细胞可释放大量的NSE、S100B、GFAP，通过破坏的血脑屏障释放入血液循环，血清中的NSE、S100B、GFAP，可作为神经损伤和修复的特异性标志物。在急性脑梗死中，血清NSE、S100B、GFAP水平显著升高，且与神经功能缺损程度呈正相关[22-23]。

本研究结果显示，桥接治疗可明显改善患者血流，使血流达到mTICI 2b/3级。校正基线NIHSS评分、ASPECTS、年龄、性别混杂因素后，logistic回归分析结果显示，观察组的临床预后相对优于对照组，具体表现为治疗有效率和良好预后率相对更高，而日常生活能力自理率和脑出血发生率差异无统计学意义；两组NIHSS评分及ASPECTS在治疗前差异有统计学意义，而NSE、S100B、GFAP水平在治疗前差异无统计学意义，考虑可能与发病到治疗的时间较短有关；校正基线NIHSS评分、ASPECTS、年龄、性别混杂因素后，线性混合效应模型分析结果显示，观察组NSE、S100B、GFAP水平低于对照组，且差异有统计学意义，提示桥接治疗比单纯静脉溶栓更有利于减轻脑组织损伤，促进脑组织细胞功能修复，进而缓解患者症状，提高临床疗效；因此认为其在保证疗效的基础上，安全性也相对较高。分析其原因，静脉溶栓治疗有效控制了血栓情况，同时激活纤溶酶，破坏纤维蛋白，溶解血栓，为桥接支架取栓提供了良好的条件[24-25]，而桥接治疗实现了良好的血管再通[26]，因此桥接治疗优势得以凸显。

本研究是单中心回顾性研究，且纳入的病例数较少，可能会造成统计分析上的偏倚，具有一定局限性。

4 结论

综上所述，本研究认为在急性脑梗死患者中，桥接治疗比单纯静脉溶栓更能降低NSE、S100B、GFAP水平，改善梗死区域的血流，挽救缺血半暗带，提高急性脑梗死治疗效果。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。