沙库巴曲缬沙坦治疗高血压有效性与安全性的Meta分析

谈晓东，董 赟，徐 辰，唐 虹

1. 无锡市中医医院心血管科（江苏无锡 214072）

2. 无锡市中医医院病理科（江苏无锡 214072）

3. 无锡市中医医院检验科（江苏无锡 214072）

全球范围内，高血压造成的疾病负担逐渐加重。在我国，高血压患病率呈上升趋势，尽管近些年其知晓率（51.6%）、治疗率（45.8%）及控制率（16.8%）也显著上升，但总体仍处于较低水平[1]。一项包括全球142 042 名参与者的前瞻性城乡流行病学调查发现，40.8%参与者患有高血压，其中男性患病率（41.4%）显著高于女性（37.7%）[2]。

沙库巴曲缬沙坦是心血管领域首个双活性物质的共晶体，由脑啡肽酶（neprilysin, NEP）抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers, ARB）缬沙坦按摩尔比1 ∶ 1 组成的新型单一共晶体，前者具有降压及器官保护的作用，主要机制是抑制脑啡肽酶，维持体内利尿钠肽水平，后者则通过抑制Ang Ⅱ 1 型受体（angiotensin Ⅱ type 1 receptor, AT1R），抑制醛固酮的释放，调节肾脏对钠的重吸收。多项研究表明沙库巴曲缬沙坦对于治疗高血压，尤其是顽固性高血压或合并心血管疾病的患者，具有较好的降压疗效[3-7]，但其相比于传统降压药物的效应规律和优势尚不明确。本研究旨在系统评价沙库巴曲缬沙坦治疗高血压的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究类型：随机对照试验。②研究对象：符合国内外权威指南规定的高血压诊断标准，在未使用降压药物的情况下, 收缩压（systolic blood pressure, SBP）≥140 mmHg 和 (或) 舒张压（diastolic blood pressure, DBP）≥90 mmHg[8-9]；年龄、性别、病程、种族和国籍不限。③干预措施：试验组采用沙库巴曲缬沙坦或沙库巴曲缬沙坦结合基础治疗，对照组采用安慰剂或其他常规降压药物或与试验组相同的基础治疗。考虑我国的应用环境，沙库巴曲缬沙坦起始剂量为200 mg，本研究仅纳入应用200 mg 剂量的文献。④结局指标：血压变化值，血压变化值=治疗后血压值－基线血压值，数值为负数提示治疗后血e 压下降；血压达标率，血压达标是指治疗后SBP ＜140 mmHg且DBP ＜90 mmHg，血压达标率=（血压达标人数/总人数）×100% ；治疗期间的不良反应发生率。

1.1.2 排除标准

①非中文或英文文献；②重复发表文献；③无法获取全文及完整数据的文献；④比较不同剂量沙库巴曲缬沙坦的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网、万方、中国生物医学文献数据库、PubMed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science，搜集自建库至2023 年8 月1 日有关沙库巴曲缬沙坦治疗高血压的文献。采用主题词与自由词相结合的检索方式，并依据各数据库特点微调。中文检索词包括沙库巴曲缬沙坦、高血压，英文检索词包括sacubitrilvalsartan、hypertension、high blood pressure。同时，追溯纳入文献的参考文献，以补充相关文献。

1.3 文献筛选与资料提取

由2 名研究者独立筛选文献，使用预标准化信息提取表提取资料，如有争议通过讨论或咨询第三方专家解决。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息，如作者、发表年份、国家等；②研究对象的基线特征；③干预措施；④拟分析的结局指标及其数据；⑤偏倚风险评价要素。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

采用Cochrane 手册5.1.0 推荐的随机对照试验偏倚风险评价工具[10]。由2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，争议处通过讨论或咨询第三方专家解决。

1.5 统计分析

采用RevMan 5.3 软件进行数据分析。计量资料采用均数差（mean difference, MD）为效应分析统计量，二分类变量采用相对危险度（relative risk, RR），计算95%可信区间（confidence interval, CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验（检验水准α=0.1），结合I2值定量判断统计学异质性大小[11]。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析；若各研究结果间存在异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性影响后，采用随机效应模型进行Meta 分析。Meta 分析的检验水准α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法处理或仅进行描述性分析。根据临床异质性，将具有明显临床异质性的研究逐一剔除，观察合并效应量及异质性的变化进行敏感性分析。采用漏斗图分析发表偏倚[12]。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

检索共获得文献693 篇，经逐步筛选，最终纳入10 篇文献[5-6,13-20]，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1. Flowchart of literature screening

2.2 纳入文献基本特征及偏倚风险评价结果

纳入的10 篇文献分别为来自日本、中国、泰国、德国和美国的研究，包括患者4 103 例，其中试验组2 061 例、对照组2 042 例，治疗时间最短为8 周、最长为14 周。6 项研究为多臂研究[5,13-15,17,20]，比较了不同剂量沙库巴曲缬沙坦和共同对照的疗效；2 项研究从200 mg 的常规剂量逐渐调整到400 mg 的最大剂量[6,18]；1 项研究使用安慰剂对照[13]；4 项研究报道了血压达标情况[5,14,16-17]；8 项研究报道了用药后的不良反应[5,13-18,20]，见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1. Basic characteristics of included studies

纳入的10 项研究均采用了随机分组的方法，3 项研究提及分配隐藏的操作[6,17,19]，仅2 项研究未清楚说明双盲的执行[18-19]，见图2。

图2 偏倚风险评估图Figure 2. Risk of bias assessment

2.3 Meta分析结果

2.3.1 血压变化值

所有研究均报道了治疗前后的血压情况。经合并分析，沙库巴曲缬沙坦治疗前后的降压效应与对照组比较差异有统计学意义 [SBP：MD=6.26，95%CI（4.10，8.42），P＜0.001；DBP：MD=4.06，95%CI（1.78，6.34），P＜0.001]，见图3-A。

图3 纳入研究的森林图Figure 3. Forest plot of included studies

2.3.2 血压达标率

4 项研究[5,14,16-17]报道了治疗后的血压达标率。合并结果显示，沙库巴曲缬沙坦治疗试验组与对照组的血压达标率比较，差异有统计学意义[RR=1.22，95%CI（1.08，1.38），P=0.002]，见图3-B。

2.3.3 安全性

8 项研究[5,13-18,20]报道了沙库巴曲缬沙坦应用后的不良反应，主要为胃肠道反应、低血压、血管性水肿等。试验组与对照组的不良反应发生率差异无统计学意义 [RR=1.04，95%CI（0.94，1.14），P＞0.05]。

2.4 敏感性分析

对两项剂量调整的研究做敏感性分析[6,18]，结果见表2。分别剔除两项研究后，异质性变化不明显，结果稳定性较好，提示两项剂量调整的研究不是引起异质性的主要来源。与对照组相比，试验组采用沙库巴曲缬沙坦治疗后血压变化差异有统计学意义的结论稳定性较好。

表2 敏感性分析结果Table 2. Results of sensitivity analysis

2.5 发表偏倚

纳入研究的血压变化值漏斗图呈不对称分布，提示存在发表偏倚的风险，见图4。

图4 治疗前后血压变化值的漏斗图Figure 4. Funnel plot of blood pressure change values before and after treatment

3 讨论

沙库巴曲缬沙坦由沙库巴曲与缬沙坦以摩尔比例1 ∶ 1 结合而成，沙库巴曲可抑制NEP，阻止利钠肽的降解，维持其利尿利钠及抗交感神经的效应[21]。但高血压患者NEP 被抑制后，肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）会代偿性激活，与沙库巴曲本身的效应产生拮抗，导致疗效降低；与ARB 缬沙坦联用，可以避免RAS 代偿性激活，从而与沙库巴曲起到协同降压作用。药效发挥的同步性则由两者结合构成共晶结构所保障[22]。现有指南认为，沙库巴曲缬沙坦是治疗高血压合并左心室肥厚、轻度肾功能不全、心力衰竭、肾脏损害/蛋白尿的首选药物之一[22]。多项研究证明，除显著的降压作用外，沙库巴曲缬沙坦对心脏、肾脏、血管等靶器官也具有保护作用[6,15,23]。沙库巴曲缬沙坦有受基线血压水平影响的剂量依赖性降压效果，使用400 mg 剂量可能有降压以外的靶器官保护作用[24]。但是上市十余年来，沙库巴曲缬沙坦主要应用于心力衰竭相关病证，针对高血压的临床研究较少，其有效性与安全性仍需进一步验证。

本研究Meta 分析结果显示，沙库巴曲缬沙坦能够有效降低原发性高血压患者的SBP 和DBP，且与现有ARB 类药物比较，差异有统计学意义，但结合合并效应量的95%CI 来看，其效应差异的临床意义有限（SBP 变化值＜15 mmHg，DBP 变化值＜10 mmHg），说明沙库巴曲缬沙坦与现有的ARB 类制剂的降压效应无明显临床差异。而沙库巴缬沙坦治疗后的血压达标率是现有ARB 制剂的1.22 倍，根据需治疗数（number need to treat,NNT）的统计学定义[25]，相对于ARB 制剂，沙库巴曲缬沙坦的NNT 为12 [95%CI（8，22）]，说明沙库巴曲缬沙坦在提高血压达标率方面更有优势。在安全性方面，现有文献暂未报道沙库巴曲缬沙坦出现严重不良反应，且与ARB 制剂的不良反应发生率比较无统计学差异，说明沙库巴曲缬沙坦的安全性较好。

目前已有同类Meta 分析发表[26-27]，但本研究纳入了更全面的文献，使得合并结果具有更好的时效性。相较于郑丽等[26]的研究，本研究纳入了更多的文献，涉及的患者与国家更广，具有较好的临床参考意义；相较于郭娇等[27]的研究，本研究纳入的试验组措施，还包括沙库巴曲缬沙坦与常规药物的联合使用。

本研究存在一定局限性：一是由于纳入的原始研究存在一定异质性，本研究结果存在一定的偏倚风险；二是对于多臂研究，本研究仅纳入了常规剂量200 mg 的试验组，对研究结果的完整性有一定的影响；三是纳入研究的对照药物主要为奥美沙坦和缬沙坦，并未涉及其他降压药物，可能导致本研究结果的外推性降低，形成的证据质量较低。

综上，沙库巴曲缬沙坦治疗高血压疗效显著，安全性较好，可考虑作为原发性高血压的临床治疗药物。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究加以验证。