葛根芩连汤合参苓白术散治疗肿瘤化疗所致腹泻的临床研究

朱海明 徐行 耿炎炎 陈飞 聂晨

化疗是提高恶性肿瘤患者生存率的有效手段，虽然能够控制病灶，但是化疗引起的腹泻导致多数患者不耐受，极易降低患者治疗依从性，甚至被迫中断化疗，严重影响着患者预后质量[1]。故而，对于肿瘤化疗引起的腹泻症状，探索一种高效可靠的防治措施，尽可能地减轻化疗带来的伤害和痛苦，促使患者顺利完成各项治疗，显得至关重要。常规止泻、营养支持、静脉补液等措施虽然有一定的治疗效果，但是多数患者病程迁延，常规治疗难以获得令人满意的效果[2]。随着中医研究的深入及辨证施治理念的广泛普及，多项研究发现中药优势独特，对于肿瘤化疗所致胃肠道反应能够进行有效防治[3-4]。中医认为脾胃为主要病位，久病脾虚，累及脾阳，则内生寒湿之邪，导致脾失健运，清浊不分而泄泻，治疗当以健脾除湿、清热利湿为主[5]。葛根芩连汤合参苓白术散具有清热利湿、健脾固摄之功效，能够随症加减，兼顾标本，对感染性腹泻、肝炎性腹泻具有确切的效果[6-7]，而对于化疗性相关腹泻的治疗尚缺乏大量报道。故而本研究纳入78 例肿瘤化疗所致腹泻患者作为临床对象，期望能够为现代临床防治化疗相关性腹泻提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究78 例肿瘤化疗所致腹泻患者均于2019 年1 月—2022 年9 月就诊于高邮市中医医院肿瘤科。纳入标准：根据临床病理检查、影像学检查，确定为恶性肿瘤；符合文献[8]《中医病证诊断疗效标准》中的脾虚湿盛型腹泻诊断标准，舌淡苔白，脉象濡数，粪便不成形，面色无华；无治疗禁忌；存活时间估计≥6 个月；化疗史明确；入组前6 个月未接受过益生菌治疗；化疗期间或化疗后腹泻；无过敏史；18 周岁以上。排除标准：病毒细菌感染导致的腹泻；肝肾严重损害；合并传染病或急慢性感染；免疫系统疾病；精神病史；存在其他恶性肿瘤；严重贫血；代谢性疾病；化疗过程中肠套叠或者是肠道严重梗阻粘连；中途因故退出或不能坚持随访。依据随机数字表法，将78 例腹泻患者随机分为常规组（39 例）、试验组（39 例），研究经本院医学研究伦理委员会审批通过，患者均签署研究同意书。

1.2 方法

所有患者入组之后均进行常规对症支持治疗，比如纠正酸碱、静脉补液、维持水电解质平衡等。常规组口服蒙脱石散（生产厂家：海南先声药业有限公司，批准文号：国药准字H19990307，规格：每袋含蒙脱石3 g）进行止泻治疗，即：每天早中晚各一次，每次3 g，2 周之后改为每次口服3 g，早晚各一次，再连续用药2 周后评价效果，治疗时长总共4 周。试验组则在常规止泻治疗基础上加用葛根芩连汤合参苓白术散，即：生黄芪30 g、炒薏苡仁15 g、地榆15 g、党参15 g、生地黄15 g、马齿苋15 g、怀山药15 g、炒黄芩10 g、茯苓10 g、猪苓10 g、葛根10 g、制苍术10 g、白芍10 g、赤芍10 g、炒白术10 g、防风10 g、陈皮5 g、黄连3 g、生甘草3 g。随症加减，如果患者食少纳呆，则加焦神曲15 g、鸡内金15 g、焦山楂15 g；如果患者脓血便，则添加败酱草15 g、红藤15 g；如果患者肠络瘀阻，不通则痛，则加乌梅15 g、炒枳壳15 g、丹参10 g、木香10 g、姜黄5 g。全方用清水浸泡半小时后用大火煮沸，再转小火慢熬1～2 h，1 剂/d，每次温服200 mL，早晚各1 次。1 个疗程为2 周，2 个疗程结束后评价效果。

1.3 观察指标及评价标准

（1）疗效评定。痊愈：腹泻相关症状完全消退，粪便性质恢复正常；显效：相关症状减轻，粪便成形，排便1、2 次/d；有效：相关症状缓解，粪便糊状，每天排便2 次及以上，但是可以耐受；无效：不能耐受，粪便稀溏，或者是出现血性腹泻，需要尽快对症处理[9]。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）中医症候积分。比较两组用药前后中医症候积分，主要包括脘腹胀满、排便不顺、恶心干呕、食少纳呆等症状，从轻到重0～3 分，正常计0 分；程度较轻且无任何不良影响，计1 分；程度略重且造成的不良影响较轻，可耐受，计2 分；程度较重且造成的不良影响巨大，不耐受，计3 分[10]。评估分值越高，病状体征就越严重。（3）血清学指标。于用药前后分别抽取4～6 mL 空腹静脉血液作为检验样本，离心之后获得血清，运用分光光度法检测D-乳酸；运用偶氮显色法检测内毒素；运用ELISA 测定白细胞介素指标（IL-4、IL-6、IL-10）。（4）不良反应。收集两组治疗期间的不良反应主要包括困倦、大便干结、皮肤瘙痒等，比较两组不良反应总发生率。

1.4 统计学处理

运用统计学软件（SPSS 22.0 版本）检验处理两组的计量资料和计数资料，计量资料均满足正态分布，以（±s）形式描述，如中医症状评分、D-乳酸、内毒素、IL-4、IL-6、IL-10 等，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料以率（%）形式表述，如用药疗效、不良反应等，比较采用χ2检验。P 值描述组间数据检验结果，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

常规组男20 例、女19 例，年龄42～69 岁，平均（55.78±3.66）岁；肺癌11 例、大肠癌9 例、胃癌12 例、其他7 例。试验组男19 例、女20 例，年龄41～69 岁，平均（55.79±3.69）岁；肺癌10 例、大肠癌10 例、胃癌13 例、其他6 例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组总有效率比较

试验组总有效率较常规组高（χ2=3.923，P=0.047），见表1。

表1 两组总有效率比较[例（%）]

2.3 两组中医症候积分比较

用药前，两组中医症候积分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；用药后，两组中医症候积分均较用药前明显降低，且试验组均较常规组更低（P<0.05）。见表2。

表2 两组中医症候积分比较[分，（±s）]

表2 两组中医症候积分比较[分，（±s）]

*与本组用药前比较，P<0.05。

组别 脘腹胀满排便不顺恶心干呕食少纳呆用药前 用药后 用药前 用药后 用药前 用药后 用药前 用药后试验组（n=39） 2.47±0.36 0.85±0.04* 2.55±0.41 0.88±0.06* 2.49±0.53 0.79±0.05* 2.66±0.27 0.95±0.08*常规组（n=39） 2.46±0.39 1.35±0.12* 2.51±0.42 1.43±0.58* 2.38±0.16 1.44±0.66* 2.62±0.33 1.55±0.69*t 值 0.117 24.685 0.425 5.890 1.241 6.132 0.585 5.394 P 值 0.906 0.000 0.671 0.000 0.218 0.000 0.559 0.000

2.4 两组D-乳酸、内毒素表达水平比较

用药前，两组D-乳酸、内毒素表达水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；用药后，两组D-乳酸、内毒素表达水平均较用药前明显降低，且试验组均较常规组更低（P<0.05）。见表3。

表3 两组D-乳酸、内毒素表达水平比较（±s）

表3 两组D-乳酸、内毒素表达水平比较（±s）

*与本组用药前比较，P<0.05。

组别 D-乳酸（μg/L）内毒素（EU/mL）用药前 用药后 用药前 用药后试验组（n=39） 16.24±1.93 11.56±2.06* 0.59±0.18 0.19±0.05*常规组（n=39） 16.19±1.95 13.34±2.28* 0.57±0.16 0.38±0.14*t 值 0.113 3.617 0.518 7.981 P 值 0.909 0.000 0.605 0.000

2.5 两组IL-4、IL-6、IL-10 表达水平比较

用药前，两组IL-4、IL-6、IL-10 表达水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；用药后，两组IL-4、IL-6、IL-10 表达水平均较用药前降低，且试验组均低于常规组（P<0.05）。见表4。

表4 两组IL-4、IL-6、IL-10表达水平比较[ng/L，（±s）]

表4 两组IL-4、IL-6、IL-10表达水平比较[ng/L，（±s）]

*与本组用药前比较，P<0.05。

组别 IL-4 IL-6 IL-10用药前 用药后 用药前 用药后 用药前 用药后试验组（n=39） 25.29±3.86 13.69±1.22* 25.54±2.38 11.63±1.96* 34.33±2.48 19.76±2.16*常规组（n=39） 25.23±3.89 17.44±1.28* 25.49±3.19 16.44±2.83* 34.32±2.77 26.85±3.32*t 值 0.068 13.243 0.096 8.725 0.016 11.178 P 值 0.945 0.000 0.923 0.000 0.986 0.000

2.6 两组不良反应总发生率比较

用药后，试验组困倦、大便干结、皮肤瘙痒等不良反应发生例数均较常规组更少，试验组不良反应总发生率较常规组更低（χ2=4.622，P=0.031），见表5。

表5 两组不良反应总发生率比较[例（%）]

3 讨论

中医认为肿瘤化疗所致腹泻属于“脏毒”“泄泻”等范畴[11]。当下，对于该病尚无明确的根治性措施，只能根据患者脉象、舌象等进行辨证施治，随症加减。本研究对照探讨，结果试验组止泻总有效率97.44%明显高于常规组84.62%，并且困倦、大便干结、皮肤瘙痒等不良反应率（12.82%）低于常规组（33.33%）（P<0.05）。肯定了葛根芩连汤合参苓白术散治疗的有效性、安全性。究其原因：蒙脱石散止泻作用虽然备受认可，但是长时间口服治疗也会带来较多的不良反应，容易影响患者治疗依从性，降低止泻效果[12]。而基于中医辨证施治理论的中医治疗方案，能够根据患者症状表现、康复需要进行个体化、针对性施治，从而达到临床治疗目的。

中医认为化疗相关性腹泻患者身体亏虚，当脾胃遭受化疗刺激时则不能固摄，无法统摄水谷精微，完谷不化，以至于腹泻；化学药物的使用，导致人体正气受损，脾胃衰败而不能正常运化，久而久之生寒湿之邪，下趋肠腑[13]。由此可见，脾虚湿盛为泄泻主要病机[14]。故而，中医治疗应当以温脾阳、健脾胃、除湿邪为主张。《医宗必读》指出“无湿不成泻”，《素问》曰“肠胃湿热盛行则怫郁，导致气液不能宣通”，湿邪容易损及脾阳，致使肠络瘀阻，不能正常传导，进而形成黏液便。源自《伤寒论》的葛根芩连汤，可以解表除邪、清里、止泻、升阳，其中葛根是防治泄泻的主要药材，黄连及黄芩止利、除湿邪、解热、清热；白术及苍术能够健脾、护脾、补脾。《丹溪心法·泄泻》曰“泄泻有食积、湿邪、痰积……湿用炒苍术、炒白术，可渗泄、燥湿”。白芍、陈皮、赤芍及生地黄可以止痛行气、和血凉血；马齿苋与地榆可以解毒排脓、解热消痈。用甘草调和，共奏升清降浊、解热除湿之功效。

脾主运化，若是脾脏运化失司，则水湿内停，紊乱水液代谢，甚至伤及膀胱、肾脏等重要脏腑[15]。《杂兵·泄泻》曰“内湿旺盛则飧泄”。脾胃与全身上下连通，主导气机升降。《景岳全书·泄泻》曰“脾胃运化失司，不能输化精华之气，以至于升降失常而泻痢”。由此可见，泄泻之本与脾胃密切相关。源自《太平惠民和剂局方》的参苓白术散功能主治脾虚胃弱之证，可以补益脾胃，其中党参可以去人参之燥，发挥补益气血之功效；茯苓、薏苡仁、白术、怀山药渗湿、补脾、健脾、止泻[16]。本研究对照，试验组脘腹胀满、排便不顺、恶心干呕、食少纳呆等中医症候积分均较常规组更低（P<0.05）。因为葛根芩连汤能够帮助患者清化湿滞，而参苓白术散有助于患者补气健脾，二者合用，标本兼顾，显著增强了对腹泻症状的改善效果。

目前，临床尚不明确肿瘤化疗所致腹泻的具体病理机制，众多研究学者认为化疗性相关腹泻的发生与化疗药物使用有关[17]，长时间、大剂量化疗药物容易破坏肠黏膜屏障功能，紊乱肠道环境，增加肠黏膜通透性，进而刺激肠液分泌，引起腹泻。因此，改善肠道黏膜功能是关键[18]。D-乳酸由肠道细菌产生，对于病情严重程度具有较高敏感性，当肠黏膜受损、肠黏膜渗透性升高时，大量D-乳酸释放入血，上调D-乳酸表达；肠道屏障保护功能受损，大量内毒素向肠外组织迁移，进而导致内毒素移位进入血循环，升高内毒素水平。本研究对照探讨，结果试验组D-乳酸、内毒素及IL-4、IL-6、IL-10 表达均下降，且较常规组更优（P<0.05）。说明葛根芩连汤合参苓白术散有助于患者调节肠道黏膜功能。究其原因：葛根芩连汤合参苓白术散内含多种中药材，能够多靶向调节ROCK/MLCK 通路，减轻炎症细胞浸润，增强抗氧化效果，下调炎症因子表达，进而修复受损的肠黏膜，改善肠黏膜通透性[19]。

综上所述，葛根芩连汤合参苓白术散治疗安全、高效，能够显著减轻症状，下调炎症因子表达，安全性高。