吲哚布芬联合替格瑞洛治疗NSTE-ACS的临床观察*

邓婷婷 华永平 张垚 吴岸彪 席罡 王雁南

非ST 段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTEACS）是因冠状动脉粥样硬化斑块破裂引起的不伴ST 段抬高的心肌缺血性梗死，流行病学资料显示，我国NSTE-ACS 的发病率逐渐升高，现已成为致残和致死的主要疾病之一[1-2]。目前，临床对于NSTE-ACS 以药物为基础治疗，必要时行经皮冠状动脉介入（PCI）、冠状动脉旁路移植（CABG）等介入或手术治疗。积极的血运重建虽能开通患者的梗死冠状动脉，但相关冠状动脉微循环被破坏，仍可能发生再梗死、恶性心律失常等心血管不良事件。近期，双联抗血小板治疗（DAPT）被证实可显著降低NSTE-ACS 患者心血管事件发生率和病死率[3]。临床最常用的DAPT 药物为阿司匹林联合替格瑞洛（P2Y12 受体拮抗剂），其中阿司匹林是最常用的冠心病二级预防药物，但部分患者尤其是老年患者用药后会出现严重的胃肠道反应、出血等现象[4]。吲哚布芬属于新型抗血小板药物，对胃肠道黏膜前列腺素的影响较小，考虑可对无法耐受阿司匹林的患者应用该药进行替代治疗[5]。但目前关于吲哚布芬联合P2Y12 受体拮抗剂治疗NSTE-ACS 患者的系统循证研究较缺乏，因此本研究探讨吲哚布芬联合替格瑞洛对NSTE-ACS 的治疗效果及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年5 月—2022 年12 月就诊于景德镇市第三人民医院的NSTE-ACS 患者60 例。（1）纳入标准：①符合美国心脏病学会（ACC）/美国心脏病协会（AHA）NSTE-ACS 管理指南中的相关诊断标准[6]；②近2 周内未服用过其他抗血小板药物治疗，如阿司匹林、氯吡格雷等；③心功能Ⅱ、Ⅲ级。（2）排除标准：①有严重出血倾向、出血性疾病或近期出血史、重大创伤史；②其他原因导致的胸痛；③合并其他血栓性疾病；④合并血液性、感染性疾病；⑤有恶性肿瘤、严重肝肾疾病；⑥对研究药物有过敏史；⑦接受心脏急诊介入术。入选病例按随机数字表法分为两组，各30 例。患者或家属均签订知情同意书。本研究获医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组发病首次服用阿司匹林（生产厂家：河南永和制药有限公司，批准文号：国药准字H41024127，规格：0.1 g）300 mg，替格瑞洛（生产厂家：石药集团欧意药业有限公司，批准文号：国药准字H20205031，规格：60 mg）180 mg；后维持阿司匹林100 mg/次，1 次/d，替格瑞洛90 mg/次，2 次/d。观察组发病首次给予吲哚布芬（生产厂家：杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字H20194067，规格：0.1 g）200 mg，替格瑞洛180 mg；后维持吲哚布芬100 mg，2 次/d，替格瑞洛90 mg，2 次/d。两组疗程均为4 周。

1.3 观察指标与评价标准

（1）心血管不良事件：统计用药4 周内，患者发生心绞痛复发、急性心肌梗死等情况。（2）血小板功能及参数：用药前、用药7 d 后，分别采集患者晨起血3 mL，置于抗凝试管中，待检；以二磷酸腺苷（ADP）做诱导，检测血小板聚集率。另采集2 mL 血液标本，检测血小板计数（PLT）、血小板压积（PCT）、平均血小板体积（MPV）、血小板分布宽度（PDW）。（3）肝肾功能指标：用药前、用药7 d 后，检测患者丙氨酸氨基转氨酶（ALT）、血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr），取样及检测方法同上述步骤。（4）药物不良反应：统计患者用药期间出血、胃肠道反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组一般资料对比

对照组男18 例，女12 例；年龄54～77 岁，平均（65.23±4.21）岁；不稳定型心绞痛（UA）23 例，非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）7 例。观察组男15 例，女15 例；年龄52～80 岁，平均（66.17±5.43）岁；UA 20 例，NSTEMI 10 例。两组一般资料对比，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组心血管不良事件对比

两组心血管不良事件发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.000，P=1.000），见表1。

表1 两组心血管不良事件对比[例（%）]

2.3 两组血小板功能及参数对比

用药前、用药7 d 后，两组组间血小板聚集率、PLT、PCT、MPV、PDW 对比，差异均无统计学意义（P>0.05）；用药7 d 后，两组血小板聚集率均较用药前降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组血小板功能及参数对比（±s）

表2 两组血小板功能及参数对比（±s）

*与本组用药前对比，P<0.05。

组别 血小板聚集率（%）PLT（×109/L）PCT（%）用药前 用药7 d 后 用药前 用药7 d 后 用药前 用药7 d 后对照组（n=30） 60.59±7.22 38.70±9.46* 203.93±64.38 200.44±65.57 0.19±0.03 0.18±0.03观察组（n=30） 61.14±9.51 41.38±11.29* 206.76±60.26 207.18±62.76 0.18±0.04 0.19±0.05 t 值 0.252 0.997 0.716 0.407 1.095 0.939 P 值 0.802 0.323 0.861 0.686 0.278 0.352组别 MPV（fL）PDW（%）用药前 用药7 d 后 用药前 用药7 d 后对照组（n=30） 9.14±0.67 9.31±0.85 15.35±2.10 16.14±2.66观察组（n=30） 9.22±0.92 9.27±0.79 15.43±2.72 16.35±3.31 t 值 0.385 0.189 0.128 0.271 P 值 0.702 0.851 0.899 0.785

2.4 两组肝肾功能指标对比

用药前、用药7 d 后，两组组间、组内ALT、BUN、Cr 比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 两组肝肾功能指标对比（±s）

表3 两组肝肾功能指标对比（±s）

组别 ALT（U/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）用药前 用药7 d 后 用药前 用药7 d 后 用药前 用药7 d 后对照组（n=30） 26.54±6.93 25.35±7.65 4.72±1.17 4.55±1.25 74.98±10.34 73.09±10.76观察组（n=30） 25.97±8.02 25.18±8.34 4.68±1.30 4.26±1.38 76.40±11.59 72.96±13.81 t 值 0.115 0.082 0.125 0.853 0.501 0.041 P 值 0.909 0.935 0.901 0.397 0.618 0.968

2.5 两组药物不良反应发生情况对比

观察组药物不良反应总发生率为10.00%，低于对照组的33.33%，差异有统计学意义（χ2=4.812，P=0.028），见表4。

表4 两组药物不良反应发生情况对比[例（%）]

3 讨论

近年来，NSTE-ACS 发病率不断攀升，病死率居高不下，成为临床常见急危重症[7-8]。血小板活化、黏附、聚集在NSTE-ACS 的发生及发展中发挥着重要作用，故抗血小板是该病治疗的基石[9-10]。经典DAPT 方案中阿司匹林存在“阿司匹林抵抗”、胃肠道反应、血栓性事件复发率高等问题，因此选择更安全有效的DAPT 方案是临床亟待解决的问题[11-13]。

吲哚布芬是于1970 年研制而出的新型抗血小板药物，其化学本质是苯丁酸衍生物，对心血管疾病的治疗效果越来越受到重视[14-16]。本研究结果显示，两组心血管不良事件发生率和用药前、用药7 d后血小板聚集率、PLT、PCT、MPV、PDW 及两组组间、组内ALT、BUN、Cr 对比，差异均无统计学意义（P>0.05）；用药7 d 后，两组血小板聚集率均较用药前降低，差异均有统计学意义（P<0.05）；观察组药物不良反应总发生率较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05）。说明吲哚布芬联合替格瑞洛治疗NSTE-ACS 可达到与阿司匹林联合替格瑞洛相当的抗血小板聚集效果，且不良反应更少。分析原因，阿司匹林是通过抑制环加氧酶达到抗血栓作用，其对抑制环氧化酶1 的作用是不可逆的，同时会影响胃肠道黏膜前列腺素的合成，增加胃肠道反应及出血事件发生风险[17-18]。而吲哚布芬可多靶点抑制抗血栓形成的过程，其治疗NSTE-ACS 的作用机制在于：一是减少血栓烷A2、血小板聚集；二是影响二磷酸腺苷受体P2Y12-ADP 的释放，抑制血小板的凝聚反应；三是拮抗血小板活化因子途径，减缓血小板的激活。吲哚布芬还具有一定抗凝血作用，主要通过影响凝血酶原时间、凝血酶时间和活化部分凝血活酶时间，延长凝血时间，并影响血小板因子3、4 和凝血因子Ⅱ、Ⅹ，从而发挥抗凝血、抗血小板的双重作用[19]。因此，吲哚布芬对心脑血管疾病的防治效果显著，在治疗血栓性疾病及减轻出血性事件方面安全性更优。此外，该药物对环氧化酶1的作用是可逆的，在NSTE-ACS 患者中给药后可在2 h 起效，24 h 后药效基本消退，环氧化酶1 的活性也可恢复，对胃肠道功能影响较小，可大大降低不良反应发生率[20]。

综上所述，吲哚布芬联合替格瑞洛治疗NSTEACS 能有效抗血小板聚集，不会增加心血管不良事件发生，且药物不良反应发生率更低。