生脉散合桃红四物汤辅助治疗对非霍奇金淋巴瘤患者心肌的保护作用*

易琰斐 刘轩 肖威 曾庆芳 邱流进 刘怡 王宏达

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一种常见的高异质性血液系统恶性肿瘤，约占全球癌症的4.3%[1]。据报道，每年我国新发NHL 占淋巴瘤的八成以上，且随着人口老龄化，NHL 发病率预计会逐年增长，严重威胁我国居民健康[2]。其中蒽环类药物是治疗NHL 的基石，目前以含蒽环类药物的CHOP 方案（含环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）为一线治疗方案[3]。虽然蒽环类药物在对多种实体癌和血液系统淋巴瘤具有出色的疗效，但其具有严重的心脏毒性，可诱发心力衰竭、心肌梗死、心包和瓣膜疾病，且具有进行性加重不可逆的特点[4]。因此，探索能够预防或减少蒽环类药物心脏毒性的治疗方案具有重要的临床意义。有研究指出生脉散合桃红四物汤能有效改善心电图异常，或具备保护心肌作用，但尚无研究证实是否能减轻蒽环类药物产生的心脏毒性[5]。故本研究通过前瞻性临床对照研究，探讨分析生脉散合桃红四物汤辅助治疗对接受含蒽环类药物CHOP 化疗方案的NHL 患者心肌的保护作用，为NHL 患者化疗心肌损伤的防治提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取赣州市肿瘤医院2019 年1 月—2020 年12 月收治的NHL 患者。纳入标准：（1）符合NHL 的诊断标准，且经病理确诊[6]；（2）入组前心电图和超声心电图检查无异常；（3）能配合治疗；（4）预计生存时间≥3 个月；（5）化疗前无心血管病史。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤或严重感染；（2）化疗前严重肝肾功能不全；（3）不能耐受或完成3 个疗程的化疗方案治疗；（4）存在研究药物禁忌证；（5）死亡或其他原因退出研究。共纳入60 例患者，采用随机数字表法将患者分为观察组（30 例）和对照组（30 例）。研究经本院医学伦理委员审批，患者及其家属均知情同意。

1.2 方法

对照组给予CHOP 方案化疗：第1 天静滴注射用环磷酰胺[生产厂家：江苏盛迪医药有限公司，批准文号：国药准字H32020857，规格：0.2 g（按C7H15Cl2N2O2P 计）]750 mg/m2+注射用硫酸长春新碱（生产厂家：陕西博森生物制药股份集团有限公司，批准文号：国药准字H20058597，规格：1 mg）1.4 mg/m2+盐酸表柔比星注射液（生产厂家：山东新时代药业有限公司，批准文号：国药准字H20184161，规格：50 mg）75 mg/m2，第1～5 天口服醋酸泼尼松片（生产厂家：天津信谊津津药业有限公司，批准文号：国药准字H31020675，规格：5 mg）100 mg/m2。21 d 为1 个疗程，连续治疗3 个疗程。

观察组在对照组基础上加用生脉散合桃红四物汤：人参15 g，麦冬20 g，五味子10 g，当归15 g，熟地黄15 g，赤芍15 g、炙甘草6 g，桃仁10 g，川芎15 g，红花15 g，加适量水煎煮，取汤约200 mL，1 剂/d，早晚各1 次，治疗至化疗3 个疗程结束。

1.3 观察指标及评价标准

（1）心肌酶指标：分别于治疗前后取空腹静脉血，由检验科进行心肌酶谱检查，记录天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）数值。（2）超声心动图指标：采用心脏彩色多普勒超声仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，粤械注准20182230139，型号：DC-70 Exp）记录治疗前后左心室射血分数（LVEF）和左心室舒张末期内径（LVEDD）参数。（3）心脏标志物：分别于治疗前后取空腹静脉血，由检验科检验肌钙蛋白I（cTnI）、脑利尿钠肽（BNP）、肌红蛋白（Mb）水平。（4）心电图：记录治疗前后，使用12 导联心电图机（上海光电医用电子仪器有限公司，沪械注准20182070349，型号：ECG-2260）采集的心电图。

1.4 统计学处理

采用SPSS 24.0 软件进行数据分析处理，其中计数资料采用率（%）表示，比较采用χ2检验；符合正态性分布的计量资料采用（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对样本t 检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

观察组男17 例、女13 例，年龄44～68 岁，平均（55.25±6.56） 岁， 体 重 指 数（BMI）18.42～24.79 kg/m2，平均（22.24±1.38）kg/m2，病程分期：Ⅱ期7 例、Ⅲ期15 例、Ⅳ期8 例；对照组男16 例、女14 例，年龄45～68 岁，平均（56.50±6.21）岁，BMI 19.89～25.91 kg/m2，平均（22.37±1.42）kg/m2，病程分期：Ⅱ期8 例、Ⅲ期16 例、Ⅳ期6 例。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组AST、LDH、CK 比较

治疗前，两组AST、LDH、CK 差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组上述指标均较治疗前显著升高，而观察组上述指标均低于对照组（P<0.05）。见表1。

表1 两组AST、LDH、CK比较[U/L，（±s）]

表1 两组AST、LDH、CK比较[U/L，（±s）]

*与本组治疗前比较，P<0.05。

组别 AST LDH CK治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=30） 25.54±4.68 28.49±4.42* 175.83±23.62 183.21±24.32* 64.49±16.04 75.32±15.02*对照组（n=30） 24.62±4.91 33.86±4.48* 167.72±22.96 234.41±36.04* 65.25±18.05 116.38±24.03*t 值 0.743 4.674 1.366 6.450 0.172 7.936 P 值 0.461 <0.001 0.177 <0.001 0.864 <0.001

2.3 两组心电图异常情况比较

治疗后，观察组出现ST-T 改变和房性期前收缩各1 例（3.33%），出现心动过速2 例（6.67%）；对照组出现ST-T 改变6 例（20.00%）、心动过速和房性期前收缩各3 例（10.00%）、传导阻滞和室性期前收缩各1 例（3.33%）。两组心电图异常情况发生率分别为13.33%和46.67%，观察组心电图异常发生率显著低于对照组（χ2=7.937，P=0.005）。

2.4 两组心脏超声参数比较

治疗前，两组LVEF 及LVEDD 差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，对照组患者的LVEF较治疗前和观察组显著更低，LVEDD 显著更高（P<0.05），而观察组LVEF 和LVEDD 治疗前后比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 两组心脏超声参数比较（±s）

*与本组治疗前比较，P<0.05。

组别 LVEF（%）LVEDD（mm）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=30） 65.64±4.53 63.76±4.49 45.3±5.2 47.1±5.7对照组（n=30） 64.12±4.62 58.24±4.28* 46.1±5.6 52.4±6.3*t 值 1.287 4.874 0.573 3.417 P 值 0.203 <0.001 0.177 0.001

2.5 两组cTnI、BNP、Mb 水平比较

治疗前，两组cTnI、BNP、Mb 水平差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组cTnI、BNP、Mb 水平均较治疗前升高，且观察组cTnI、BNP、Mb 水平均显著低于对照组（P<0.05）。见表3。

表3 两组cTnI、BNP、Mb水平比较（±s）

表3 两组cTnI、BNP、Mb水平比较（±s）

*与本组治疗前比较，P<0.05。

组别 cTnI（μg/mL）BNP（pg/mL）Mb（μg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=30） 12.50±3.46 15.43±3.72* 75.84±13.62 114.21±24.32* 44.49±6.07 55.12±8.02*对照组（n=30） 12.74±3.51 18.19±4.83* 77.41±14.91 172.41±36.04* 42.25±5.75 80.36±16.43*t 值 0.267 2.480 0.426 7.332 1.467 7.561 P 值 0.791 0.016 0.672 <0.001 0.147 <0.001

3 讨论

NHL 是最常见的血液肿瘤，因其发病率和死亡率高的特点，已成为重要的公共卫生问题。CHOP方案是NHL 的标准化疗，治愈率高，疾病复发率低，耐受性好[7]。然而，药物的严重副作用仍可能中止治疗，尤其是心脏毒性，心脏毒性主要由蒽环类药物引起，可引发心室去极化/复极障碍、心律失常、左心室射血分数降低，最终导致扩张性心力衰竭和死亡率增加[8]。目前研究主要认为蒽环类药物导致心脏毒性的机制为：活性氧、铁的代谢、钙超载、拓扑异构酶2 等因素诱导氧化应激，引起心肌细胞坏死、凋亡或纤维化等心肌损伤[9]。

在中医领域，根据蒽环类药物致心脏毒性的患者临床表现可归为“心悸”范畴，患者化疗后，药毒阳热，伤损阴气，心气血虚，致心脏经脉失养，且由于NHL 患者本身气血亏虚，血瘀脉阻，引发心悸，可通过益气养阴，活血化瘀法治疗蒽环类药物导致心脏毒性[10]。

本研究中患者经治疗后，两组患者的AST、LDH、CK、cTnI、BNP、Mb 水平均较治疗前显著升高，但平均水平仍在常规范围，而观察组AST、LDH、CK、cTnI、BNP、Mb 水平均低于对照组。AST、LDH、CK 等心肌酶自坏死的心肌细胞释放入血，可放映心肌细胞的完整性[11]；cTnI 和Mb 均为心肌损伤指标，Mb 识别心肌损伤入血升高更快，可与cTnI 联合识别心肌损伤[12]。BNP 可反映心功能变化，为辅助诊断心衰的指标。上述指标的变化提示化疗后部分患者因药物的心脏毒性出现心肌细胞受损，而加用生脉散合桃红四物汤后可减轻心肌损害的程度。另外本研究中心功能参数LVEF 和LVEDD 及心功能异常情况的比较，可说明加用生脉散合桃红四物汤具有预防心电异常、保护心功能的作用。既往已有研究报道生脉散具有改善心悸（心律失常）、提高心脏功能的作用，且能降低阿霉素所致心力衰竭模型的心肌损伤指标，本研究结果与文献[13-14]相符。另胡慧千等[15]报道桃红四物汤加麦冬、党参、五味子可治疗心悸病。

生脉散为益气养阴经典方，桃红四物汤为补血活血经典方，合用组方由人参、麦冬、五味子、当归、熟地黄、赤芍、炙甘草、桃仁、川芎、红花组成。全方具有益气复脉、养阴生津，活血祛瘀的功效。现代药理学报道，方中提取物人参皂苷、麦冬皂苷、五味子乙素、槲皮素、阿魏酸和芍药苷均具备抗心肌损伤作用：人参皂苷和阿魏酸可通过抗氧化应激发挥心肌保护作用，并可干预心律失常的发生[16-18]；麦冬皂苷可通过抗炎和抗氧化作用保护心肌细胞免受阿霉素心脏毒性[19]；五味子乙素可缓解心肌细胞损伤和心功能障碍[20]。而槲皮素可改善血流，调节心肌酶水平[21]；芍药苷可降低心肌酶水平和改善心功能作用[22]。

综上所述，生脉散合桃红四物汤可有效减轻蒽环类药物治疗NHL 的心脏毒性，具有预防心肌损伤、心电异常、保护心脏功能。