针刺联合普瑞巴林治疗CIPN疗效观察

李雪梅,张辉连,罗 浩,井海亮,蔡 懿

(1.重庆市綦江区中医院,重庆 401420;2.重庆市綦江区人民医院,重庆 401420;3.南京鼓楼 医院盐城分院,江苏 盐城 224003;4.成都中医药大学附属医院,四川 成都 610072)

化疗相关性周围神经病变(Chemotherapy-Induced peripheral neuropathy,CIPN)是指化疗药物引起的四肢末梢神经病变,主要以肢体远端对称性感觉和植物神经功能障碍为主,表现为疼痛、麻木和对温度的过度敏感[1]。CIPN是化疗后常见的毒副反应之一,其常见诱发药物有紫杉醇、铂类、沙利度胺和长春花碱等。化疗患者并发CIPN时,常通过减少化疗药物剂量、更换化疗方案以避免神经毒性进一步加重,这无疑降低了患者治疗疗效及依从性。尽管相关研究采用甲钴胺、维生素、度洛西汀等药物防治,但收效甚微,且部分治疗方法易引起恶心呕吐等反应,整体上并未使患者获益,因此尚无业内统一的CIPN预防及治疗方法[2]。《金匮要略》记载:“血痹,阴阳俱微,寸口关上微,尺中小紧,外证身体不仁,如风痹状。”从中医学看,CIPN当属“血痹”范畴,多与血瘀和络阻相关[3],应以化瘀通络为主要治疗原则,有学者使用化瘀通络方药治疗CIPN,疗效较好[4]。针灸作为中医药重要治疗措施,相较于内服中药更加简便、灵活[5]。因此,本研究旨在观察针灸治疗CIPN的临床疗效,为临床治疗CIPN提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料

2021年6月-2022年8月,在重庆市綦江区中医院肿瘤科住院患者中,收纳符合CIPN诊断标准的患者共49例,按照患者意愿分为试验组和对照组,试验组25例,对照组24例,对照组因1例患者疾病进展失访而最终纳入23例。本研究通过重庆市綦江区中医院伦理委员会审查,伦理号:綦中医伦理2021年第5号。

1.2 病例诊断标准

参照美国国立癌症研究所通用毒性判定标准(NCI-CTCAE V5.0)中关于化疗药物致周围神经损伤的诊断标准:0级:无症状;Ⅰ级:感觉麻木包括针刺感,或出现腱反射消失,不影响功能;Ⅱ级:感觉缺失或感觉麻木包括针刺感,影响功能,但不影响日常生活活动;Ⅲ级:感觉缺失或感觉麻木包括针刺感,影响日常;生活活动;Ⅳ级:长期感觉缺失,影响功能。

1.3 纳入标准

①符合CIPN的诊断标准,分级在Ⅰ级～Ⅲ级之间;②接受本研究相关治疗者;③年龄在18～75岁、癌种不限、化疗药物种类、给药方式和剂量不限;④预计生存周期大于3个月;⑤PS评分在0～2分之间。

1.4 排除标准

①孕产妇或有针灸治疗禁忌者;②存在认知功能障碍者;③治疗期间服用研究规定外治疗CIPN的药物者。

1.5 剔除及失访标准

①主动退出研究者;②更换化疗方案,使用药物非紫杉类、铂类及沙利度胺;③患者失访。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 口服普瑞巴林胶囊(辉瑞制药有限公司,规格75mg/粒,产品批号:FN6572,批准文号:J20160021),每次75mg,2次/d,2周为1疗程,共两个疗程。

2.1.2 试验组 在对照组基础上加用普通针刺(使用一次性无菌针灸针,生产企业:长春爱康医疗器械有限公司;技术编号:吉械注准20172270314;规格:0.25mm×40mm),选取双侧太渊、血海、足三里、合谷8个穴位,穴位定位参照《经穴名称与定位》(GB/T12346-2006),刺入后,采用平补平泻手法,留针15～20min,每2周中第1周针刺4次,停针1周,两周为1疗程,共两个疗程。

2.2 观察项目及方法

2.2.1 CIPN分级疗效 根据NCI-CTCAE V5.0进行CIPN分级,拟定疗效评定标准。完全缓解:症状分级降至0级;有效缓解:不属于完全缓解和无效中的其他病例;无效:症状分级无变化甚至加重。总有效率(%)=(完全缓解例数+有效缓解例数)/组内总例数×100%。

2.2.2 CIPN20量表评分 使用化疗药物周围神经毒性评价量表(EORTC QLQ-CIPN20)评估CIPN患者感觉神经、运动神经和自主神经损伤后症状表现及对生活的影响。共包含20个条目,每个条目分1～4等级,依次表示“无”“偶尔”“经常”“非常频繁”,分值分别记为“1”“2”“3”“4”。根据患者自述评分,得分越高,则生活质量越差。

2.2.3 疼痛数字评分量表(NRS)评分 通过疼痛数字量表(NRS)评估患者CIPN主观疼痛程度。该量表将评分标准从0～10分为11级。0代表无疼痛,10代表剧烈的疼痛。根据患者自身感觉,选择相应级别代表自己的疼痛,得分越高疼痛越严重。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 基线资料比较

研究过程中,对照组因疾病进展失访剔除1例患者,最终纳入48例患者,其中,试验组25例、对照组23例。两组受试者的年龄、性别、肿瘤类型、肿瘤分期、化疗方案、治疗前CIPN分级等比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1、表2。

表1 两组性别、年龄、肿瘤类型及分期基线资料比较 (n)

表2 两组化疗方案和CIPN分级基线资料比较 (n)

3.2 周围神经病变分级改善疗效比较

治疗后,试验组患者症状分级为0级10例,Ⅰ级10例,Ⅱ级3例,Ⅲ级2例;对照组患者症状分级0级6例,Ⅰ级6例,Ⅱ级7例,Ⅲ级4例。其中,试验组Ⅰ级降至0级7例,Ⅱ级降至0级3例,Ⅱ级降至Ⅰ级7例,Ⅲ级降至Ⅰ级2例,Ⅲ级降至2级1例,有效人数20例,无效5例;对照组Ⅰ级降至0级5例,Ⅱ级降至0级1例,Ⅱ级降至Ⅰ级2例,Ⅲ级降至2级1例,有效人数9例,无效14例。试验组患者症状改善总有效率为80.00%,高于对照组患者总有效率的39.13%,两者比较,差异有统计学意义(P<0.003 8)。见图1。

图1 试验组与对照组治疗结局柱状图

3.3 CIPN 20量表评分比较

组内比较:试验组患者治疗后CIPN 20量表评分明显低于治疗前评分,差异具有显著统计学意义(P<0.01);对照组治疗后CIPN 20量表评分与治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05)。组间比较:治疗前,试验组与对照组CIPN20基线评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后试验组CIPN20评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 试验组与对照组CIPN量表评分表 分)

3.4 疼痛数字评分量表(NRS)评分比较

组内比较:试验组患者治疗后NRS评分明显降低,结果比较,差异有统计学意义(P<0.05);对照组患者治疗后NRS评分降低不明显,结果比较,差异无统计学意义(P>0.05)。组间比较:两组基线NRS评分大致相同,差异无统计学意义(P>0.05);试验组患者治疗后NRS评分低于对照组,结果比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 试验组与对照组NRS量表评分

4 讨论

CIPN的发病机制复杂,目前主要有4种机制途径:一是神经传导速度异常。化疗药积聚在背根神经节(DRG)神经元和神经末梢,致使激活转录因子-3(ATF-3)的表达增加,四肢IENNf密度降低,进而神经传导速度异常。二是化疗药物还可提高外周伤害感受器的兴奋性并降低阈值。神经元的电生理活动有赖于离子通道的参与,电压门控钠、钾和钙离子通道,以及瞬时受体电位(TRP)家族的稳健激活,在疼痛CIPN的病理学中起关键作用。例如,化疗使钠通道异常,可诱发热/冷疼痛反应。三是化疗药物可诱发炎症级联反应的激活并促进大量炎症细胞因子和趋化因子的释放。研究发现,肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6、IL-8和趋化因子C-C基序配体2(CCL2)可促进CIPN进展。四是化疗对神经系统的氧化应激损伤。化疗的抗肿瘤作用之一是产生活性氧(ROS)以诱导癌细胞凋亡,ROS在杀伤肿瘤细胞的同时,亦会影响外周和脊髓神经系统神经元的生物能量代谢,激活离子通道,并促进炎症事件的发生,最终导致神经神经元凋亡和结构损伤,包括微管破坏和脱髓鞘[6]。研究表明,针灸对神经系统具有多方面调节作用,如针刺足三里可改善神经传导[7]。且针刺可通过靶向Bax防止神经元凋亡,并抑制大鼠脊髓损伤后钠通道Nav 1.3的表达[8]。同时,可减少外周和脊髓中的促炎细胞因子[9],其可降低周围神经病变患者血清TNF-α与IFN-γ水平[10]。有研究证实,针灸可抑制小胶质细胞中ROS诱导p38MAPK和ERK活化,进而缓解大鼠脊髓损伤后的神经性疼痛[11]。因此,针灸治疗CIPN亦可能存在多机制联合作用效应。

《诸病源候论》卷一载:“血痹者,由体虚邪入于阴经故也。血为阴,邪入于血而痹,故为血痹也”,古人认为血痹是邪入血分而成的痹症,化疗药物属于有毒之品[12]。其可作为外邪闭阻血络,产生血瘀,进而产生刺痛、麻木、冷热感觉异常[13]。目前,治疗CIPN主要以口服药物为主,如度洛西汀、普瑞巴林、加巴喷汀、甲钴胺[14],但大多疗效甚微,且存在一定毒副作用。且若患者化疗后出现严重的呕吐等胃肠道反应,服药则更为困难,而CIPN如不及时干预可存在严重的并发症,影响患者后续的治疗及生存质量。针灸具有疏经通络化瘀、扶正祛邪之用[15],因此针灸治疗周围神经病变无疑具有不可替代的优势。CIPN病位在肢体末梢,属于中医学皮毛的范畴,《素问·痿论》云:“肺主身之皮毛”,太渊穴,为手太阴肺经的输(腧)穴,输穴分布于掌指或跖趾关节之后,经气渐盛,可见太渊穴是经气较为充盈的穴位之一,具有扶正祛邪、通调血脉的作用[16];手阳明大肠经是肺经的表经,且合谷与肺经的络脉直接相通,合谷穴,出自手阳明大肠经,为大肠经原穴,为大肠经原气所输注之处,通经活络、舒筋利节之力甚强;中医学五行学说中肺属金,脾属土,土能生金,脾在体合肌肉而主四肢,四肢的病变常与脾经相关,血海穴,出自足太阴脾经,是四海之一,又称十二经之海,为气血汇集之处,是气血输注出入的重要穴位,具有行气活血的作用[17];脾胃乃后天气血生化之源泉,足阳明胃经为多气多血的经络。足三里穴是足阳明胃经合穴,合穴似江河水流汇入湖海,具有温通活血、疏经通络改善血液运行的作用[18]。太渊、血海、足三里、合谷诸穴合用,相辅相成,共奏活血化瘀、舒经通络之功。这与相关研究发现太渊、血海、合谷及足三里为治疗CIPN高频穴位的规律一致[19]。

本研究通过对比针灸联合普瑞巴林和单纯普瑞巴林治疗CIPN的疗效发现,联合针灸的有效率高于单纯普瑞巴林治疗组,可见,运用针灸临床治疗CIPN具有一定应用优势。且太渊、血海、足三里、合谷四穴均位于四肢,安全性高。针灸作为中医药重要治疗措施,在治疗肿瘤患者中与化疗药物共用,可起到增效减毒的作用[20],临床可操作性强。针灸刺激人体局部加速血液运行,增加局部细胞的能量代谢,影响细胞内外离子通道的交换[21],可明显缓解患者的麻木、刺痛等感觉。本研究发现,针灸治疗CIPN临床疗效明显,未增加患者的不良反应,实用性高,可为临床治疗CIPN提供参考。