中西医结合治疗老龄合并多种基础疾病 重症新型冠状病毒感染1例

杨国强,谭梅傲,张 靳,刘华宝*

(1.重庆市公共卫生医疗救治中心 中医科,重庆 400036;2.重庆市中医院 肝病科,重庆 400021; 3.重庆市儿童福利院 康复科,重庆 400054)

新型冠状病毒感染合并多种基础疾病的老年患者容易进展成重症,如何阻断疾病的进展及救治重症新型冠状病毒感染是医学临床面临的重大挑战,中西医结合治疗能达到互补的效果,现将1例老龄合并多种基础疾病重症新型冠状病毒感染临床病例报道如下。

1 疾病资料

患者,男,78岁。高血压 29年,长期用替米沙坦、氨氯地平;房颤病史21年,服用华法林2.5mg,1次/d,5年。既往结核性胸膜炎、心功能不全病史。2021-08-19、2021-09-09接种新冠疫苗。患者因有新冠确诊病例接触史,2022-03-21于隔离酒店查新冠核酸阳性,院外胸部CT示:左肺下叶外基底段胸膜下局部炎性灶,左肺下叶外基底段肺囊肿。2022-03-21,因“发现新冠核酸阳性1天”闭环收治于重庆市公共卫生救治中心。入院见:神清、食欲睡眠可,无明显不适,舌红苔黄腻,有裂纹,脉象未查,患者入院后舌象变化,见图1A。查体:心律绝对不齐。入院西医诊断为:①新型冠状病毒无症状感染者;②高血压病2级,很高危;③心房颤动。中医诊断:疫病,浊毒夹湿型。

注:2022-03-21患者舌红苔白厚干燥有裂纹;03-25舌红苔黄腻有裂纹;03-29患者舌红苔黄厚腻有裂纹;04-02舌红少苔腻、04-07、04-10舌淡红少苔,04-16、04-26舌淡红苔薄黄有裂纹。

2 诊疗经过

患者入院后查:血常规:淋巴细胞比率:14.90(%)↓,血小板:93×109/L↓;凝血四项+D二聚体:国际标准化比值(NR):1.22,凝血酶原活动度:61.0(%)↓;肝功能:谷丙转氨酶(ALT):91 U/L↑、谷草转氨酶(AST):56 U/L↑;白介素-6(IL-6)、降钙素原(PCT)未见明显变化:予增加免疫力、降压、抗凝等治疗。

入院第2天(2022-03-22),患者诉右侧胸背部疼痛、阵发性、刺痛为主,活动及吸气时明显,心内科专家会诊意见:疼痛暂不考虑冠心病、心绞痛发作,INR:1.22,未达标,血栓形成风险较高,调整华法林至3.33mg,并监测INR。中医病机为:浊毒夹湿侵袭,藏于肺卫、膜原,患者入院后病机变化,见表1,治以:化浊解毒除湿。予中药协定方1加减[1]。中药协定方1具有“利湿化浊、清热解毒、宣透伏邪”的功能,见图1B,具体用药:藿香9g、白豆蔻6g、薏苡仁30g、银花12g、连翘15g、蝉蜕6g、僵蚕6g、姜厚朴9g、茯苓15g、姜半夏6g、陈皮6g、桔梗9g、南沙参20g。

表1 中医病机变化

入院第3-第4天(2022-03-23-2022-03-24),患者出现反复发热、咳嗽、咳痰,最高温达38.3℃,入院第5天(2022-03-25):患者仍发热,胸部CT示:左肺下叶片状混合磨玻璃影、双侧胸膜增厚、心脏增大、扫及肝脏边缘欠光整;脾大。考虑病情加重。补充诊断:①新型冠状病毒感染,普通型;②脾大。复查:C-反应蛋白(CRP):24.72mg/L↑、PCT:0.269ng/mL↑。(患者入院后重要指标变化如图2所示)。考虑合并细菌感染,加用莫盐酸西沙星(拜复乐,0.4g/片)抗感染治疗,查痰培养、血培养。中医学认为:此时邪入气分,正邪相争剧烈,故发热,在原方的基础上酌加石膏、桑叶清热降火,浙贝母、杏仁、桔梗化痰止咳。

图2 患者入院期间主要指标变化

入院第7天(2022-03-27):患者03∶30分突然出现气促,活动后加重,咳嗽、咳粉红色痰,精神差,查体:T38℃、心率118次/min、脉率117次/ min、R39次/ min、BP:123/64 mmHg,双肺可闻及少许湿啰音,心律不齐,S1强弱不等。血气分析:氧分压 52(mmHg)↓,二氧化碳分压 29(mmHg)↓,电解质:钾3.3(mmol/L)↓;血常规:血小板:69×109/L↓,CRP:45.52(mg/L) ↑,IL-6:1137(pg/mL)↑,PCT:0.439(ng/mL)↑。考虑患者出现I型呼吸衰竭,且感染指标明显升高。凝血四项:凝血酶原活动度,其余各项指标升高;考虑与使用抗凝药物有关;B型钠尿肽(BNP):123(pg/mL) ↑。予吸氧、无创呼吸机、改善电解质平衡等抢救,抢救成功,并转入负压病房治疗。转入诊断:①新型冠状病毒感染,重型;②I型呼吸衰竭;③高血压病,2级,很高危;④心房颤动;⑤脾大;⑥心脏增大;⑦陈旧性胸膜结核;⑧血小板减少症;⑨凝血功能障碍;⑩电解质代谢紊乱;呼吸性碱中毒。入科后立即予以重症监护、特级护理、交替使用高流量呼吸湿化治疗仪及无创呼吸机、甲泼尼龙琥珀酸钠(米松乐、20mg/支)40mg qd抗炎、哌拉西林钠他唑巴坦钠(舒普深、石药集团中诺药业有限公司)4.5g q8h 静滴抗感染,同时加用地衣芽孢杆菌(整肠生,0.25g/袋)调节肠道菌群。患者入院予华法林治疗后INR值未达标,血栓形成风险较高,加用盐酸磺酸艾多沙班片(H20180098,30mg/片)抗凝治疗。心率波动在90～110次/min,胸部CT提示心脏增大,予以地高辛0.125mg控制心室率。为加强中西医优势互补,加用中医治疗,患者发热、干咳,疲倦,喘累,舌红苔黄厚腻有裂纹,脉象未查。辨病为:脱证,病机为:邪毒内陷,阴阳俱衰,而肺系痰涎壅盛、心衰是现在最主要的临床表现。治以泻热平喘、回阳救逆。因此予麻杏石膏汤+葶苈大枣泻肺汤+苓甘五味姜辛汤+破格救心汤加减,并予藿香、厚朴祛湿化浊理气,西洋参、麦冬补气滋阴,以防疾病进展耗液伤阴。处方:麻黄6g、杏仁12g、石膏15g、炙甘草15g、葶苈30g、大枣30g、茯苓30g、五味子12g、干姜9g、细辛6g、附片15g、山茱萸30g、龙骨30g、牡蛎30g、代赭石30g、当归9g、藿香12g、厚朴12g、西洋参30g、麦冬15g,1剂,3次/d。

入院第10天(2022-03-30),患者神志清楚,诉活动后仍有喘累气促,间断咳嗽、咳痰,咳出暗红色血性痰液,目前患者停无创呼吸机,以无创高流量湿化仪治疗为主。动脉血气分析:pH=7.52,PCO234mmHg,PO2152mmHg。CRP、白细胞、中性细胞比率、PCT、IL-6均下降,提示感染好转,停用激素。细菌涂片:革兰氏阴性杆菌,继续予以哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗。复查凝血功能好转;其余治疗继续予对症支持。

入院第12天(2022-04-01),患者精神差,静息状态下无明显喘累气促,稍活动后出现喘累气促,间断咳嗽、咳痰、痰液较少,昨日发热,最高体温38.2℃,昨日全天持续鼻导管吸氧3～5L/min。真菌G实验:真菌(1-3)-β-D葡聚糖检测:阳性(+)(pg/mL),给予卡泊芬净(科赛斯、50mg)抗真菌治疗,考虑抗生素疗程足够,停哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗;D-二聚体 0.57(mg/L)↑,纤维蛋白原 4.51(g/L)↑;复查新型冠状病毒核酸检测阳性,Ct值仍低,病毒载量高,传染性强,继续加强隔离。中医四诊:患者精神一般、咳嗽,咳少许淡黄白痰,动后感喘累、发热、疲倦、大小便可,舌红苔腻脉弦滑。病机为:热入营阴,津液耗津,临床表现为气阴两虚的症状,治以滋阴养血,生津润燥,具体处方:玉竹15g、炙甘草10g、西洋参20g、桔梗10g、白薇10g、麦冬10g、五味子6g、陈皮10g、杏仁12g、牡蛎20g、生地黄10g、阿胶9g、青蒿9g、赤芍9g、砂仁6g、乌梅10g、薏苡仁30g。

入院第15天(2022-04-04),患者活动喘累气促好转,仍有发热,最高体外37.6℃,以持续鼻导管吸氧,氧合指数239mmHg。从负压病房转入普通病房继续治疗。继续予增强抵抗力等常规治疗。

入院第16天(2022-04-06),患者仍有喘累,无发热,复查CT:可见左叶上肺病灶好转,右肺上叶、下叶病变增多。结合患者高龄,考虑合并感染可能性大,予以头孢哌酮舒巴坦钠(石药集团中诺药业有限公司)抗感染、甲泼尼龙80mg 抗炎、奥美拉唑护胃。复查血气分析:氧合指数167,继续予无创呼吸机辅助通气、高流量呼吸湿化仪辅助通气。鼻咽拭子新冠核酸阳性,病毒Ct值>35。

入院第17天(2022-04-07),患者未诉明显不适,核酸Ct1:35.36、CT2:39.68。

入院第18天(2022-04-08),患者诉活动后感喘累较前无加重,咳少量黄白色痰。患者持续无创呼吸机辅助通气、氧合指数:335。甲泼尼龙40mg,qd减量40mg、艾多沙班减量至30mg,qd,云南白药止血,余继续祛痰,改善心功能,控制血压,增加免疫力及对症支持治疗。

入院第20天(2022-04-10),患者发热,体温38.5℃,因患者反复发热、既往有结核病史,完善结核相关实验室检查,并结合前面实验,考虑真菌可能性较大,予卡泊芬净抗真菌治疗,复查PCT较强增加,需考虑特殊病原菌感染,加用甲苯磺酸奥马环素覆盖G+、G-、特殊病原菌;患者D-二聚体 11.72(mg/L)↑,凝血四项各项指标异常,密切监测患者凝血,予那曲肝素抗凝治疗;N末端B型钠尿肽前体 3 096(pg/mL)↑。利尿、控制出入量减少心脏负担。中医四诊:患者神清、疲倦、口干、烦躁、舌红少苔。考虑:目前患者处于正虚邪恋,病情反复,但在疾病后期以扶正为主,同时兼顾祛邪,加蝉蜕、僵蚕驱邪外出。

入院第21天(2022-04-11),复查结核相关指标,无明显异常。PCT:4.89(ng/mL)↑,白细胞:15.47↑,中性粒细胞数:14.91↑,中性粒细胞比率:96.30↑,仍考虑患者为细菌感染。

入院第22-25天(2022-04-12-2022-04-16)患者未发热,各项症状好转,甲强龙逐步减量,4月16日停甲强;复查PCT、CRP较前下降,未再发热,感染较前好转,继续目前治疗;NT-pro BNP较前明显下降,喘累缓解,提示心衰较前好转。中医四诊:患者神清、疲倦、舌淡红少苔。中医学认为此时仍有阴液耗伤、正气虚弱,治以滋养气阴,固护阳气。具体处方:西洋参15g、麦冬9g、五味子6g、山芋肉15g、制附片6g、干姜6g、肉桂6g、炙甘草15g、炙麻黄6g、杏仁9g、桔梗9g、枳壳9g、桑白皮15g、黄芩12g、生石膏18g、丹参9g、阿胶9g。

入院第28天(2022-04-18),患者已1周未发热,夜间持续鼻导管吸氧,稍感喘累,偶咳嗽、无咳痰、咳血。白介素-6:白介素-6 9.52(pg/mL)↑,降钙素原 1.04(ng/mL)↑,较前降低;D-二聚体:4.65(mg/L)↑;NT-pro BNP:761.2(pg/mL)↑;2022-04-19停卡泊芬净、哌拉西林钠他唑巴坦钠。

入院第31天(2022-04-21),患者白细胞、中性细胞数未见明显异常,淋巴细胞比率:12.10× 109/L↓,停奥马环素。2022-04-25胸部CT提示:与前片相比,右肺下叶前基地段病变有所吸收,复查核酸阳性,Ct值:137.47。

入院第37天(2022-04-27),患者神志清楚,偶有咳嗽,无痰,无发热,患者症状、体征、影像学均提示患者病情好转,患者办理出院。

3 讨论

据研究报道:老年新冠患者的重症率、并发症的发生、死亡率明显高于年轻人[2]。该患者起病隐匿,病程短,7 d进展为重症。此外,老年患者由于免疫系统反应改变,潜在合并症发生率较高,而该老年患者新冠感染诱导了多种典型并发症,如继发性肺炎、心衰、凝血功能障碍,且加重了原有基础疾病,如心、肝功能不全。在治疗过程中,也出现肺真菌感染、高血糖等临床表现。

SARS-CoV-2主要通过呼吸道进入,上呼吸道和下呼吸道受累是最常见的表现。在感染的早期,SARS-CoV-2与血管紧张素转化酶2(ACE2)受体的结合,导致肺系统急性损伤和肺水肿。另外,病毒会诱导白细胞的募集、炎症因子的表达增加,并伴随淋巴细胞减少,该患者入院时白细胞、IL-6、PCT并未显著变化,但淋巴细胞显著减少,提示患者免疫系统紊乱,而淋巴细胞显著减少是COVID-19肺炎患者预后不良的指标[3]。患者入院第7天,进展为重型,伴呼吸衰竭,胸部CT可见磨玻璃病变,提示肺损伤是最主要的临床表现,而由于细胞因子过度释放等引起的全身炎症反应综合征加重了疾病的进展。此外,在疾病发展中,由于免疫系统紊乱及药物的使用易导致肺继发性细菌、真菌感染。在本病例中曾两度使用激素和抗真菌药物,也提示了疾病进展具有易反复感染的特点。

肺损伤并不是导致死亡风险高的唯一原因,心脏或其他器官也可能会受到严重损害。本病例患者既往有心功能不全病史,平素服用华法凝,使得病情更加复杂。一方面,炎症风暴可能会导致或加重心脏的损害。在本病例住院期间,胸部CT提示心脏增大、心率较快、BNP升高。予控制心室率、控制进出入量、利尿等治疗。另一方面,研究发现,在新型冠状肺炎中,常伴D-二聚体的升高、凝血、血小板升高,可能会引发全身或局部血栓形成,新冠患者尸检结果提示:双肺广泛微血栓形成[4]。本例患者有既往房颤病史,血栓形成风险较高。患者有长期口服华法凝的病史,既兼顾患者的病情,又需调整其抗凝治疗是应考虑的问题。在本病例中,患者口服华法凝、INR并未达标,后期住院过程中,又出院咳血、D-二聚体的升高,因此动态监测凝血、是否有血栓形成,及时调整抗凝方案相当重要。

肝功能不全是本病例的另一并发症,患者刚刚入院时已表现轻度的肝酶升高,在排除其他疾病的可能后,考虑与患者长期服用各种药物相关,而患者入院期间由于治疗需要,药物使用量加重。因此,若老年患者有肝功能的损伤,且合并多种基础疾病的患者可及早使用护肝药物。

此外,在本病例中,患者入院期间曾多次出现血糖增高,SARS-CoV-2是否与高血糖相关尚未被证实,有病例报道,新发的II型糖尿病可能与新冠有关,其可能的机制是:ACE-2 受体在胰腺 β 细胞和脂肪组织中含量丰富,SARS-CoV-2感染可能导致胰腺β细胞破坏,进一步导致高血糖发生[5]。但本例患者在病毒Ct值低于35之后,仍然出现高血糖,考虑与使用糖皮质激素相关[6]。糖皮质激素给药后的不耐受会降低胰岛素敏感性。研究表明,在患有原发性肾病的非糖尿病患者中用泼尼松龙,42%的患者在糖皮质激素输注后2h午餐后血糖浓度显著升高[7],但糖皮质激素导致血糖升高的具体机制仍需深入研究。

中医药对预防、治疗新冠感染有一定疗效,其属于中医学“疫病、瘟疫”范畴,“浊毒侵袭”是其根本原因,而湿邪是疫病的主要病理因素。《温热逢源》云:“温疫之邪……受者湿秽之邪。”疾病初期,浊毒裹湿侵袭,人体卫气固护体表,病邪位于表位或半表半里状态,邪气在卫、气分。因此临床常无明显症状,或轻微乏力,或口苦咽干,但可见舌淡或淡黯,苔薄白腻或薄黄,或舌尖红,脉濡。该患者入院时除轻微咳嗽外,无明显不适,故予患者中药协定方1加减,中药协定方1是本团队前期研究成果并用于临床实践的复方,其能促进新型冠状病毒无症状感染者核酸转阴、肺病炎症吸收,疗效较好,且无明显不良反应[8]。中药协定方1具有“利湿化浊、清热解毒、宣透伏邪”的功能,受甘露消毒丹、达原饮、厚朴藿苓汤、二陈汤的组方思路启发而成。其中,藿香、白豆蔻、薏苡仁祛湿为药,湿邪易蕴而发热,故以金银花、连翘为臣药清热解毒。此时,湿热邪毒郁在半表半里的状态,僵蚕和蝉蜕配伍,可疏散风热,配伍厚朴芳香化浊,三者合用,气味辛烈,可直达膜原,逐邪外出。此外,还需以二陈汤燥湿化痰、理气和中。

患者入院第7天,进展为重症,予呼吸机、激素、抗生素等支持治疗。此时中医病机则考虑为:邪毒内陷,阴阳俱衰,邪毒乘虚而入,导致正邪交争而发热,而肺系痰涎壅盛、心衰是目前亟须解决的临床问题。因此予麻杏石膏汤+葶苈大枣泻肺汤+苓甘五味姜辛汤+破格救心汤加减,麻杏石膏汤是治疗发热、咳喘、肺热内蕴的经方,实验研究表明:麻杏石膏汤能通过抑制炎症信号通路JAK2/STAT3的激活,而抑制炎症风暴从而缓肺损伤[9-10]。苓甘五味姜辛汤主治:咳嗽痰多,胸满。临床研究表明:苓甘五味姜辛汤能缓解支气管哮喘、慢性阻塞性肺病的症状,并降低炎症因子的表达[11-12]。葶苈大枣泻肺汤常用于肺部感染疾病、心力衰竭等。研究表明:葶苈大枣泻肺汤在体外能通过促进Caspase-1、NLRP3等促进肺癌细胞焦亡。此外,临床实验研究表明:葶苈大枣泻肺汤能减轻心力衰竭,降低BNP[10,13]。破格救心汤可挽垂绝之阳,救暴脱之阴。诸方合用,可治疗阴竭阳亡、心衰休克、生命垂危患者。

疾病进一步进展,邪入血分、蒸腾营阴、热重津伤,机体呈现气阴两虚的症状;结合患者临床表现为面色淡白无华、喘累气促、间断咳嗽、发热、咳痰(偶有痰中带血)、大便溏、舌质红、舌苔薄白、脉虚数而浮。考虑此时病机为:热入营阴,津液耗上,临床表现为:气阴两虚的症状。治以养阴清热,患者阴液得补,使阳气有所依附,可有望激发正气而达到驱邪外出的目的,若湿浊疫毒未除(病毒未转阴)可待患者阴津得补后进一步治疗。受生脉散、加减复脉汤及金水六君煎的启发拟方,方中玉竹、麦冬、生地黄、阿胶、青蒿滋阴凉血清热,人参、甘草补气健脾,白薇清热除烦,五味子生津止渴,桔梗、杏仁、陈皮理气化痰止咳。患者在经5d治疗,病毒转阴后,进入恢复期,在原方的基础上加山芋肉15g、制附片6g、干姜6g、肉桂6g,以固护下焦、中焦阳气。

本例患者经中西医结合治疗,病毒核酸Ct值升高,病情得到较好改善。回顾本病例患者治疗过程发现,老年新冠患者疾病进展快,在早期未进展时应多考虑固护患者正气,酌加鼓舞正气的药物。在疾病进展时,多种基础疾病成为威胁患者生命安全的主要矛盾,积极针对基础疾病开展治疗较为重要。