正交设计结合熵权法优选扶正屏风颗粒成型工艺

张兆芳,王耀鹏,宋治荣*,辛二旦,燕玉奎

(1.甘肃中医药大学附属医院,甘肃 兰州 730020;2.甘肃省中药炮制及质控研究中心, 甘肃 兰州 730020;3.杨锡仓全国名老中医药专家传承工作室,甘肃 兰州 730020)

扶正屏风颗粒原处方是由甘肃省新冠肺炎中医药防治专家组组长张志明主任医师拟定,是甘肃抗击新冠疫情的代表方剂[1-2],防控新冠疫情效果显著,对抗击新冠疫情起到了巨大作用。方中重用黄芪为君,益气扶正;臣以白术、苍术健脾,助黄芪健脾固表实卫;佐以防风、生姜走表而祛风邪,既可防黄芪、白术敛邪,又可助芪、术所补之气行遍周身肌表,实系补中有散、散中寓补之意。外感瘟疫之邪,易化热困脾,加连翘、荷叶醒脾宣热化湿,又防诸药辛散太过,耗伤津液。诸药合用,寒热并调,既可扶正,又能祛邪,无论寒热虚实皆可服用。扶正屏风颗粒原处方是以汤剂的形式应用于新冠疫情之中,由于服用量大,携带不便,煎煮繁琐,耗时长,在新冠疫情期间的使用和推广受到很大的制约。本研究通过药效对比,等量等效转化后,以颗粒剂的形式进行推广应用,起效快,且不易变质,携带方便,为防治疫情起到了一定作用。

熵权法是一种客观赋值法。近年来,在化工[3]、药品制造[4]、教育[5]、工程设计[6]等行业运用广泛,相对于主观赋值法,熵权法对数据规律的反映客观性更强,且可以结合其他方法使用。本研究优选扶正屏风颗粒的最佳成型工艺,为扶正屏风颗粒批量化生产及其推广使用提供参考。

1 仪器及材料

1.1 仪器与设备

电热恒温干燥箱(101/102系列,北京科伟永兴仪器有限公司);电子分析天平(FA-2104型,上海良平仪器仪表有限公司);架盘药物天平(HC-TP11型,上海精密科学仪器有限公司);CH-50槽型混合机(上海宏声制药机械厂);YK-160A型摇摆式颗粒机(上海宏联医药包装设备有限公司);FC-160全不锈钢高效万能粉碎机(湖南衡阳市制药设备厂);CT-C-O电热热风循环烘箱(上海宏联医药包装设备有限公司);中药多功能提取器(衡阳市制药设备厂)。

1.2 材料

糊精(批号:20200412B,曲阜市药用辅料有限公司);麦芽糊精(批号:TF70201101,湖南九典宏阳制药有限公司);可溶性淀粉(批号:210111,湖北三河药用辅料股份有限公司);甘露醇(批号:F876D,广西南宁化学制药有限责任公司);乙醇(批号:20200412,分析纯,天津市大茂化学试剂厂)等。

2 方法与结果

2.1 颗粒制备

按照扶正屏风颗粒原处方中的配比称取中药饮片,加入8倍量水,提取2次,每次45 min,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度约为1.30(70℃),喷雾干燥成干浸膏粉。采用湿法制粒,取适量赋型剂和干膏粉混合均匀,制成软材,压制通过16目筛,低温干燥,整粒,即得。

2.2 评价指标测定[7]

2.2.1 成型率测定 能通过1号筛且不通过5号筛的为合格颗粒,以合格颗粒质量除以总颗粒质量即为成型率。

2.2.2 休止角测定 取3只大小型号相同的漏斗,将其串联,固定于坐标纸上方1cm处。将颗粒沿最高漏斗壁加入漏斗中,待颗粒锥体高度达1cm时停止,记录锥体底部直径为2R,计算休止角,重复5次取均值。

2.2.3 堆密度测定 将成型颗粒置于干燥量筒中,轻轻振动后测定体积为5mL,称量成型颗粒质量,计算堆密度。

2.2.4 溶化性测定 取制得的颗粒10g,加热水(80～90℃) 200mL,不断搅拌,测定并记录颗粒完全溶化的时间。

2.3 辅料筛选

通过文献研究,初步对糊精、麦芽糊精、可溶性淀粉、甘露醇进行辅料筛选。设定浸膏粉、辅料比为1∶1,因黏性较大,拟定95%乙醇为湿润剂,制备颗粒,测定其成型性(A)、溶化性(B)、堆密度(C),以及休止角(D)筛选辅料。实验结果见表1。

表1 辅料筛选实验结果

根据表1结果,可溶性淀粉的成型性、溶化性及休止角明显优于其他辅料。考虑到成型性、溶解性以及经济性等因素,选用可溶性淀粉作为扶正屏风颗粒的辅料。

2.4 单因素实验考察

2.4.1 乙醇浓度 浸膏粉与辅料比为1∶1,混匀,乙醇浓度分别为80%、85%、90%、95%、100%制软材,制粒,干燥(60℃),即得。测定颗粒成型性、溶化性、堆密度以及休止角并进行综合评分,结果表明,乙醇浓度为95%时,综合评分最高,确定乙醇浓度上下限为90%～100%。

2.4.2 干燥温度 浸膏粉与辅料比为1∶1,混匀,95%乙醇为湿润剂制软材,制粒,分别于40℃、50℃、60℃、70℃、80℃干燥,即得。测定颗粒成型性、溶化性、堆密度以及休止角进行综合评分,结果表明,干燥温度为60℃时,综合评分最高,确定干燥温度范围为50～70℃。

2.5 正交实验优选成型工艺

通过单因素实验确定各因素的合理范围。以浸膏粉与辅料比(Ⅰ)、乙醇浓度(Ⅱ)和干燥温度(Ⅲ)3个因素为考察因素,以成型性(A)、溶化性(B)、堆密度(C)以及休止角(D)为考察指标,采用熵权法计算各指标的综合评分(M)为评价指标,采用L9(34)正交设计安排实验,实验因素水平见表2,实验设计及结果见表3。

表2 因素水平

表3 实验设计及结果

2.6 熵权法应用[8-11]

2.6.1 数据归一化处理[12]本研究中的指标数据包含不同的量纲,变量间的差别较大,需要将各个变量的数据均线性变换至一个新的标尺上,因此需要对数据进行归一化处理。设多指标决策问题的项目对指标的值为(i=1,2,…m;j=1,2,…n)(m、n分别为项目数、评价指标数),则形成原始矩阵:

越大越优型指标和越小越优型指标分别按照公式(1)和公式(2)进行归一化处理。

(1)

(2)

2.6.2 概率矩阵转换 将原始数据矩阵R=(aij)m×n转化为概率矩阵P=(pij)m×n,在信息熵公式中pij为某个信息的概率,满足 0≤pij≤1,因此原始矩阵R=(aij)m×n做归一化处理后,以公式(3)转化为评价指标的概率矩阵,其中,pij表示第j个指标下第i个项目的概率。

(3)

(4)

(2)第j个评价指标的熵权定义为wj

(5)

2.6.4 综合评分计算 综合评分计算见公式(6)。

(6)

2.7 实验结果及分析

实验数据的熵值、差异系数及指标权重的计算结果见表4;综合评分结果见表3;方差分析结果见表5。

表4 熵值、差异系数及指标权重的计算结果

表5 方差分析

由表3可知,各因素对综合指标影响主次顺序为Ⅲ>Ⅱ>Ⅰ,即干燥温度>乙醇浓度>药辅比。由表5的方差分析结果可知,实验数据具有统计学意义,干燥温度、乙醇浓度、药辅比对颗粒的成型均有影响,综合直观分析结果和方差分析结果,最优工艺为Ⅰ2Ⅱ1Ⅲ2,即药辅比1∶1,乙醇浓度为90%,干燥温度为60℃。

2.8 成型工艺验证实验

按处方量称取药材3份,按照优化所得工艺,制备3批样品,进行验证,实验结果见表6。

表6 成型工艺验证实验结果

验证实验结果表明,颗粒成型性、溶化性、堆密度、休止角良好,工艺稳定可靠。

3 讨论

本实验探究了扶正屏风颗粒的成型工艺,以浸膏粉与辅料比、乙醇浓度和干燥温度3个因素为考察因素,以成型性、溶化性、堆密度以及休止角为考察指标,采用了正交设计实验方法。各因素对综合指标影响主次顺序为干燥温度>乙醇浓度>药辅比,实验数据具有统计学意义,干燥温度、乙醇浓度、药辅比对颗粒的成型均有影响,综合直观分析结果和方差分析结果,最优工艺为浸膏粉与辅料比1∶1,乙醇浓度为90%,干燥温度为60℃,并进行了验证实验,工艺基本稳定可行。制备所得颗粒剂颜色均一,颗粒均匀,无结块现象。

熵权法在工艺优选方面较为成熟,算法简单,实用性强,赋权更加客观,可信度也高,能很好的反应指标的区分能力,对多指标的数据处理和评价具有一定的优势[13]。本研究采用熵权法优选的工艺,通过实验验证和后期的中试生产实践,说明了熵权法所优选的工艺稳定可靠。

扶正屏风颗粒原处方基于玉屏风散进行加减化裁,在益气扶正的基础上,密切结合甘肃当地新冠病毒感染患者的个人体质、病情特点、流行病学因素、地理环境,“四因治宜”,具有地区特色,针对不同的人群有不同的治疗和预防方案,以防为主,充分发挥了中医“治未病”思想[14],通过实验研究,进行了剂型改良,方便患者携带与服用,值得推广应用。