单抗药物治疗寻常型银屑病的研究进展

2023-12-02崔玉艳吕宁

中国药物滥用防治杂志 2023年10期

崔玉艳，吕宁

（1.天津大学新城医院皮肤科，天津 300467；2.天津市公安医院皮肤科，天津 300042）

寻常型银屑病是一种免疫介导的慢性复发性炎症性皮肤病[1]。据报道，寻常型银屑病患者可累及全球大约2.5%的人群，主要表现为全身皮肤反应，以境界清楚的鳞屑性红斑为特征，还可伴随关节损害等特点，严重影响患者生活质量[2]。银寻常型屑病的具体发病机制还不明确，普遍认为其是由免疫机制、遗传易感性、环境刺激之间的复杂相互作用引起的[3]。目前临床治疗寻常型银屑病的方法较多，包括药物口服、外用药物、光疗等，但均存在一定的不足与缺陷。随着药物技术的发展，针对各种致病细胞因子的单抗药物疗法已逐渐应用于临床并取得满意疗效[4]，特别是单抗药物，可用于治疗各种免疫介导的炎症性疾病[5]。本文主要对单抗药物治疗寻常型银屑病的作用机制、效果及不良反应作一综述，旨在促进单抗药物治疗的应用。

1 单抗药物治疗寻常型银屑病的作用机制

1.1 抗肿瘤坏死因子药物

培塞利珠单抗是一种抗肿瘤坏死因子-α 的聚乙二醇人源化的Fab 片段，于2018 年在国外上市，可皮下给药，用于治疗中重度斑块状寻常型银屑病患者。2019 年在我国上市，批准用于治疗类风湿关节炎及克罗恩病，但是不包括中重度斑块状寻常型银屑病患者[6]。依那西普是重组人可溶性肿瘤坏死因子-α 受体蛋白，为二聚体融合蛋白，通过重组核酸技术生产，竞争性结合肿瘤坏死因子受体，起到拮抗内源性肿瘤坏死因子-α 的作用，进而减轻炎症反应，达到改善寻常型银屑病患者症状的作用[7]。阿达木单抗是肿瘤坏死因子-α 的全人源化免疫球蛋白G 单克隆抗体，其能与游离型和膜结合型的肿瘤坏死因子-α 特异性结合，从而阻断肿瘤坏死因子-α 生物活性。现代研究表明，阿达木单抗能阻断肿瘤坏死因子-α 与其p55 和p75 建立表面受体的连接，同时还能在补体协助下溶解产生肿瘤坏死因子-α 的细胞表面，减少肿瘤坏死因子-α 对于寻常型银屑病的促进作用[8]。英夫利西单抗为人鼠嵌合型肿瘤坏死因子-α 单克隆抗体，能与可溶性及跨膜的肿瘤坏死因子-α 分子结合，从而有效阻断肿瘤坏死因子-α 与免疫活性细胞表面的受体结合，达到治疗寻常型银屑病的目的[9]。英夫利昔单抗可通过上调细胞周期依赖性激酶抑制剂表达水平而使细胞周期阻滞于G1期，从而减少细胞分裂，抑制细胞增殖[10]。此外，有研究表明[11]，英夫利昔单抗可抑制中性粒细胞的黏附聚集与炎症介质释放，进而促进细胞凋亡，降低细胞侵袭与转移能力。

1.2 白细胞介素-17 拮抗剂

人体中发现的白细胞介素-17 亚型有6 种，其中白细胞介素-17A 与疾病具有较高的相关性，因为其生物活性是其他白细胞介素-17 亚型的30 倍左右。白细胞介素-17A 由活化的T 细胞、肥大细胞和中性粒细胞在上游细胞因子的作用下分泌。白细胞介素-17A 诱导角质形成细胞内多种其他细胞因子的协同转录，其可能的原因是由于mRNA3 的稳定。当分泌的细胞因子进一步募集Thl7 细胞到病变部位时，炎症循环会升级，白细胞介素-17A 作为协调和驱动寻常型银屑病炎症的关键节点，反过来又使其成为拮抗作用的强大靶点[12]。司库奇尤单抗是一种全人源单克隆免疫球蛋白G 抗体，可选择性结合并抑制白细胞介素-17A，阻止与白细胞介素-17 受体结合，可应用于治疗中重度斑块型寻常型银屑病患者、强直性脊柱炎患者[13]。研究表明，司库奇尤单抗能显著改善寻常型银屑病的临床症状，缓解瘙痒、疼痛及脱屑反应[14]。依奇珠单抗是一种重组、高亲和力、人源化、单克隆免疫球蛋白G4 抗体，通过选择性结合白细胞介素-17A 而减轻炎症，从而发挥治疗作用[15]。布罗达单抗是一种靶向白细胞介素-17R 的全人源化免疫球蛋白G2 单克隆抗体，其通过阻断亚基白细胞介素-17A、白细胞介素-17E 和白细胞介素-17F 与受体，显著抑制完整的炎症信号级联反应[16]。

1.3 JAK/STAT 通路单抗药物

人体内细胞因子可根据其自身及受体结构分为Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子，其中Ⅰ型细胞因子主要包括白细胞介素-27、白细胞介素-12、白细胞介素-23以及粒细胞集落刺激因子，而Ⅱ型细胞因子包括IFN 家族细胞因子和白细胞介素-10 相关细胞因子。不同的细胞因子受体分别与不同的JAK 结合，通过JAK-STAT 信号通路介导不同的细胞因子信号通路。肿瘤坏死因子和白细胞介素-17，虽然不依赖于JAK-STAT 信号通路，但可以通过抑制上游的JAKSTAT 依赖细胞因子来间接抑制这些细胞因子的产生。JAK3 主要在淋巴和造血组织中表达，JAK3 抑制可能导致T 细胞、NK 细胞和功能性B 细胞缺乏活性。JAK2 与自身JAK1 或TYK2 配对，对促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、血小板生成素的信号传递具有重要价值[17]。JAK/STAT 通路单抗药物在寻常型银屑病的治疗进展如下：巴瑞替尼主要作用于JAK1 和JAK3，其治疗寻常型银屑病的的作用机制是下调干扰素-γ、白细胞介素-23、白细胞介素-12、白细胞介素-17 的表达，可有效改善患者的临床症状[18]。托法替布当前应用较多，2017 年开始应用于临床，主要作用于JAK1 和JAK3，芦可替尼主要作用于JAK1 和JAK2，导致Th17 细胞进入凋亡途径，抑制STAT3 的磷酸化，从而下调白细胞介素-17 的表达。peficitinib 可作用于所有JAK 抑制剂，对JAK3 有中度选择性，可改善患者的临床症状，降低患者的真皮T 细胞与真皮树突状细胞的平均数量。BMS-986165 主要选择性作用于TYK2，阻断干扰素-α和白细胞介素-23 介导的信号转导，可抑制TYK2介导的STAT3、STAT1 磷酸化[19]。依利佐单抗是一种抑制细胞活化的人化的单克隆抗体，可应用于治疗成人中度、重度慢性斑块寻常型银屑病患者，依利佐单抗的主要终点是病变范围和严重性指数的改善达到75.0%以上[20]。

2 单抗药物治疗寻常型银屑病的效果

在早期，寻常型银屑病被视为一种角质形成细胞失调性疾病，被认为寻常型银屑病发病主要与角质形成细胞过度增殖、细胞过早成熟和细胞分化异常导致表皮角化异常有关。当前研究表明，免疫细胞和细胞因子的相互作用是寻常型银屑病发生发展的关键，寻常型银屑病的发病经历了适应性免疫、固定性免疫相辅相成的复杂过程[21]。特别是相关信号通路的异常表达可刺激激活树突状细胞，使其产生和分泌过多肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-23、等，诱导幼稚T 淋巴细胞分化为Th17，在白细胞介素-23 的调节下，活化的Th17 细胞产生过量的白细胞介素-17，随后上述细胞因子又可激活角质形成细胞，促进表皮增生，募集炎性细胞群如中性粒细胞，并诱导抗微生物肽（AMP）的产生，从而驱动寻常型银屑病斑块的发展[22]。随着药物技术的发展，单抗药物得到了广泛应用。单抗药物是一种具有特定药理作用的生物大分子蛋白质，目前可从动物组织内直接提取或者利用重组核酸技术进行大规模合成。根据其生物特性的不同，单抗药物可范围单克隆抗体、重组人源细胞因子抗体和免疫球蛋白融合蛋白[23]。单抗药物直接针对寻常型银屑病的病因机制，其发挥作用迅速且有效性强，正逐渐成为寻常型银屑病治疗的新趋势。有学者采用司库奇尤单抗应用于中度、重度斑块型银屑病的疗效，每次应用300 mg 或150 mg，每周1 次，连用5 周，然后每4 周1 次，持续应用12 周后患者的总体疗效可达到77.8%[24]。有学者采用英夫利西单抗治疗中重度银屑病患者，发现患者的银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）值呈现显著下降趋势，PASI 改善率为在85.0%以上[25]。还有学者研究认为，作为一种完全人源的IL-17A 细胞因子的特异性抑制剂，布罗达单抗可为80.0%以上的寻常型银屑病患者提供长达4 年左右的持续疗效，患者可恢复健康或几乎健康的皮肤，另依据相关指标银屑病区域严重性指数，特别是部分患者在治疗16 周后停药3 个月左右，也可保持很好的健康状况[26]。

3 单抗药物治疗寻常型银屑病的不良反应

寻常型银屑病的治疗方式多种多样，常规治疗如长时间使用维A 酸类软膏、外用糖皮质激素膏等会导致机体相应的不良反应，包括皮肤角质层变薄、激素性皮炎、毛细血管增生[27]。而内服维A 酸、糖皮质激素药物等则易引发皮肤干燥，口唇干裂等症状。全身使用免疫抑制剂如甲氨蝶呤容易导致机体出现胃肠道刺激，诱发出现骨髓抑制的情况。单抗药物治疗寻常型银屑病也存在一定的不良反应，比如长期应用JAK/STAT 通路单抗药物治疗可影响患者的免疫功能，甚或使得患者的免疫功能下降，导致机体出现易感染性，增加感染的发生概率[28]。并且部分抗肿瘤坏死因子药物比如依那西普可引起机体出现呼吸急促、荨麻疹、皮肤发红等症状，诱发过敏反应的发生。而白细胞介素-17 拮抗剂的广泛使用可诱发高血压的发生，主要在于其可能抑制机体造血系统中的白细胞和淋巴细胞等免疫细胞活动能力，导致内环境变化，诱发高血压的发生。同时，长期使用英夫利西单抗可导致机体出现消化道反应与头痛反应，主要在于其影响了机体的肠道菌群而导致的。依利佐单抗在临床上的主要不良反应为肌痛、头痛、寒战、发热、恶心等，在停药后也有病情加重的现象[29]。塞利珠单抗相比于其他单抗药物制剂出现注射部位疼痛的概率更低，在怀孕期间几乎不通过胎盘屏障，不会对妊娠妇女和胎儿造成损害。大剂量培塞利珠单抗可能对中重度斑块状寻常型银屑病的疗效更好，且安全性也较好[30]。芦可替尼在临床上的应用不良事件仅限于应用部位的轻微刺激，对症处理后可好转。托法替布在临床上的应用具有轻微的不良反应，可导致机体出现上呼吸道感染、鼻咽炎等。巴瑞替尼的临床应用安全性也比较好，最常见不良反应之一为鼻咽炎。布罗达单抗在临床上应用的不良事件主要为肌痛、中性粒细胞减少症、关节痛、头痛、咽痛、疲乏等，未发现非肥胖和肥胖患者使用布罗达单抗治疗的总体安全性存在明显差异。当前有研究显示与依那西普相比，英夫利西单抗和阿达木单抗治疗寻常型银屑病的起效快且有效率高，也具有更好的安全性，其不良反应以皮肤不良事件最常见，可在临床上推广使用[31]。依奇珠单抗的应用也具有很好的安全性，但具有一定的感染风险增加。