他汀类药物防治脑卒中的作用机理、用药指导及不良反应

2023-12-02贾红芳叶雪赵颖董林森

中国药物滥用防治杂志 2023年10期

贾红芳，叶雪*，赵颖，董林森

（天津康复疗养中心神经内科1，重症医学科2，天津 300381）

脑卒中是指由于脑血管破裂、脑供血阻塞导致的脑组织坏死的总称，对发病初期的脑卒中患者应给予积极的治疗，可阻止疾病进一步发展，减轻脑损害。临床治疗脑卒中疾病中，应根据患者不同病因、发病机制、临床类型、发病时间等情况确定治疗方案，给予个体化治疗，发挥积极影响[1]。他汀类药物是一种3 羟甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶抑制剂，可通过降低血液中的LDL-C、TG 的水平减少脂质在血管内皮细胞的沉积和侵袭，抑制血管平滑肌增殖，减缓动脉粥样硬化发生，从而减少脑卒中的发生[2]。本文对他汀类药物应用于该病治疗的相关进展进行综述，以期为临床治疗提供参考。

1 他汀类药物防治脑卒中的作用机理

1.1 药物作用机理

他汀类药物，内含羟甲基戊二酰辅酶A（HMGCOA）成分，其HMG-COA 为胆固醇合成限速酶[3]。该药物与HMG-CoA 还原酶的亲和力强，较HMGCoA 与MG-CoA 还原酶高2000～20 000 倍，当人体服用他汀类药物后，可抑制HMG-COA 还原酶，阻断体内HMG-COA 转化，减少内源性胆固醇的合成，使肝细胞内胆固醇的生物合成减慢，并反射性引起细胞膜表面低密度脂蛋白（LDL）受体表达增加，加快血浆清除LDL，同时胆固醇合成减少也可使肝脏合成apoB100 减少，从而降低血清总胆固醇TC 及LDL-C 水平，发挥调脂作用[4]。樊春荔等[5]研究指出，应用他汀类药物治疗脑卒中，控制好药物剂量，可提升临床疗效，降低他汀类药物不良反应。崔海峰[6]研究指出，脑卒中患者服用他汀类药物治疗的短期疗效显著，不会增加颅内出血情况，有利于患者恢复。高胆固醇是脑卒中发作的危险因素，降低人体胆固醇，也是防治脑卒中发作的关键，而他汀类药物具有降脂作用，在脑卒中高危人群中应用他汀类药物，对于防治疾病发作可达到一级、二级预防作用[7]。

1.2 他汀类药物种类

就脑卒中患者而言，由于其体内胆固醇水平增高，可通过低脂饮食、增加运动量等降低血脂水平，也可通过服药他汀类药物调节体内血脂水平，预防疾病复发[8]。他汀类药物是一类降脂药的总称，可大致分为天然化合物和人工合成化合物，天然化合物包括普伐他汀、洛伐他丁、辛伐他汀、美伐他汀等，人工合成化合物包括阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、氟伐他汀等。市场中常见的他汀类药物主要有五类，包括瑞舒伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀以及阿托伐他汀。临床中常用的降脂他汀类药物包含洛伐他汀、普伐他汀、罗伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀等，其中罗伐他汀调脂作用强，可降低高脂血症患者体内LDL-C 水平42%～52%，降脂作用强于其他他汀类药物。刘海梅[9]研究指出，针对临床脑卒中患者，采用他汀类药物联合氯吡格雷、阿司匹林进行治疗，患者凝血功能得到显著改善，提高临床治疗效果。马宪等[10]研究指出，与单一他汀类用药效果比较，采用他汀类药物联合普罗布考治疗脑卒中患者的效果优异，可降低血脂水平，改善预后。

1.3 他汀类药物药效周期

他汀类药物是临床中有效的降脂药，可降低脑卒中发病风险[11]。脑卒中患者在服用他汀类药物4～6周期间药效发挥最大作用，可将机体LDL-C 水平降低1 mol/L，降脂效果明显，在持续用药后，LDL-C水平维持在稳定水平，且长期服用该药物不会造成患者体内血脂水平持续降低，并降低病情复发风险[12]。因此，临床防治脑卒中疾病中，应在患者服用他汀类药物后4～8 周内，监测患者的肝功能，若肝功能正常，可持续用药，并在后续治疗过程中，每隔半年复查一次，依据病情变化，动态调整用药方案，以发挥最大药效[13]。

2 他汀类药物防治脑卒中的用药指导

2.1 脑卒中患者用药指导

在临床应用中，需结合患者病情，合理选择他汀类药物种类与剂量，以改善患者血脂水平，提高疾病治疗效果。在患者服用他汀类药物期间，医护人员需为其讲解药物治疗注意事项；出现发热、乏力、肌痛、肌压痛以及肌无力症状时，需测量血磷酸肌酸激酶水平，若血磷酸肌酸激酶水平升高且超正常水平5 倍，应立即停药，保障患者身体健康。赵连博[14]研究指出，应用瑞舒伐他汀+注射用巴曲酶治疗脑卒中疾病，疗效确切，安全性高，可降低患者血脂水平及血液黏度，改善血液流变情况，发挥治疗效果。

2.2 高危人群用药指导

临床对于脑卒中高危人群，包括高龄，且既往有冠心病、风湿性心脏病、糖尿病、脑卒中病史的患者，需合理使用他汀类药物，降低LDL-C 水平，从而控制患病风险[15]。针对此类人群，在应用他汀类药物治疗中，需复查血脂水平。对于LDL-C 水平大于26 mmol/L 的患者，可继续使用该药物治疗，而对于基线LDL-C 水平降至21 mmol/L 以下的患者，需定期监测患者血脂水平。同时，对于高危患者，需配合转变患者生活方式的方案，合理调整降脂药物用量，加强运动，降低体质量，进而降低LDL-C 水平，调节高胆固醇症状，发挥临床疗效[16]。

2.3 共病多药人群用药指导

临床中针对脑卒中共病患者，需采取多重用药方案进行治疗，而由于不同药物于他汀类药物作用，对患者产生的影响也不同。相关研究指出[17]，对于临床因共病而服用多种药物的脑卒中患者，停用他汀类药物会增加心脏衰竭的风险，影响身体健康。基于此，应当对共病多药人群进行用药指导，如有呼吸系统疾病史、缺血性心脏病史、脑血管病史患者，合理调整药物剂量，有助于减少用药负荷。如临床中因共病服用他汀药物的患者，辛伐他汀与维拉帕米、地尔硫䓬合用时，确保辛伐他汀剂量不超过10 mg/d；服用经CYP3A4 代谢的他汀类药物，避免与替格瑞洛合用，以降低患者横纹肌溶解风险。对接受达比加群治疗的老年患者，避免服用辛伐他汀药物，以降低出血性卒中的风险[18]。

3 他汀类药物防治脑卒中的不良反应

他汀类药物的广泛使用，虽有较高的有效率，但是同时存在一定的不良反应。该类药物可对脂肪酸氧化产生不良影响，降低肌膜胆固醇，并消耗类异戊二烯，对钙稳态、脂类化合物代谢等途径产生干扰，引发机体自身免疫，造成线粒体功能失调，辅酶Q 和辅酶Q10 表达量的减少，进而导致一系列以下相关不良反应[19]。

3.1 肝损伤不良反应

应用他汀类药物防治脑卒中，药物使用不当，有潜在不良反应风险。在用药过程中发现如果使用他汀类药物时间过长或剂量过大，往往会对肝细胞造成损害，导致转氨酶升高，肝功能异常，影响患者身体健康。因此，临床对脑卒中患者，需规范用药，合理控制他汀类药物剂量，不仅可强化发挥药物降脂作用，降低药物不良反应，药物安全性高，也可达到疾病防治目的，发挥积极应用价值[20]。

3.2 骨骼肌溶解不良反应

脑卒中患者使用他汀类药物会影响肌肉的形成，造成骨骼肌溶解、肌肉不良反应，导致患者出现弥漫性血管内溶血、急性肾功能衰竭等疾病。在患者应用他汀类药物后，机体中辅酶Q10 的合成被抑制，造成线粒体呼吸功能异常，影响肌细胞能量合成[21]；同时，其会使骨骼肌脂质出现沉积，增加细胞质中钙离子浓度，造成细胞凋亡。针对此类不良反应，临床需合理调节用药剂量，采取低剂量药物治疗方案，降低他汀类药物对脑卒中患者造成的肌肉损害，减少不良反应的发生[22]。

3.3 脑出血不良反应

在实际临床诊治脑卒中疾病中，患者服用大剂量他汀类药物易造成脑出血，其原因可能为他汀类药物具有多效性，可影响血小板功能（血小板-4 因子）及凝集因子（t-PA，PAI1），因此理论上他汀类药物可能促进血肿的扩大，使脑出血风险增加。赵丽莹等[23]研究指出，使用他汀类药物治疗脑卒中疾病，其用药剂量与颅内出血风险相关联。临床应用他汀类药物防治脑卒中，由于患者个体不同，他汀类药物发挥的药效也不同，实践治疗中需结合患者个体因素，综合分析选择合适的用药方案，以确保达到血脂调节效果，预防疾病发作或复发，阻断病情进展[24]。