中药汤剂掩味技术发展现状、存在问题及应对策略研究*

姚静，施钧瀚，桂新景，张璐，王艳丽，李晨旭，麻利杰，李学林，刘瑞新**

（1.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000；2.呼吸疾病诊疗与新药研发河南省协同创新中心，河南 郑州450000；3.国家中医药管理局中医药科研实验室（三级），河南 郑州 450000；4.河南省中药饮片临床应用现代化工程研究中心，河南 郑州 450000；5.河南中医药大学，河南 郑州 450008）

汤剂是目前我国临床上应用最早最普遍的一种传统剂型，是当前中医药临床上最主要的用药形式，临床上的医生往往能够针对患者的病情状况，辨证施治，随证进行加减，并调整药物处方，具有很好的疗效和灵活性，适用范围广泛，体现出了中医药临床治疗疾病的独特性和精髓。然而，中药汤剂自身存在的不良口感、使用及携带不便等，严重限制了我国中药汤剂的推广和使用[1]。因此，改革和创新现代中药汤剂是国家发展现代中医药的一个迫切需要，同时如何保持汤剂的独特性，克服现代中药汤剂的缺陷，遵守中药苦味矫正原则，即不能改变药物的药性与功效，不影响药物的生物利用度，不能与药物进行反应而产生毒性，采用最简单的矫味方法达到最佳的矫味效果等[2]，这也是药学研究者改革现代中药汤剂的一项必须坚持和遵守的基本原则。中药行业现代化的研究，使传统汤剂的改革取得了一定的改进成效，如中药饮片单味配方颗粒、自动化煎药机及汤药包装设备的出现在一定程度上改善了中药汤剂的使用和携带不便等一些弊端，但是这些中药汤剂的口感问题却一直未得到有效地解决。本文就中药汤剂的掩味问题进行分析研究，以期为下一步的研究工作奠定基础。

1 中药汤剂掩味研究的现状和成效

1.1 当前掩味的研究热点

通过查阅相关中外文献，中药掩味方面的研究热点主要聚集在制备及成型工艺、质量标准及评价等方面[2]，其中有关中药的苦味特性的研究文献较多，并且大部分为清热药等苦味较强烈的药物。此类苦味物质的掩味，主要是利用添加矫味剂或包合技术等。

1.2 中药和化学药掩味研究的不同

中药方面主要是采用添加一些常用矫味剂达到矫味的目的，其次是在制备工艺方面利用包合技术进行不良气味掩盖，较少运用或研究包衣技术、粉体改性技术、微囊技术、离子交换树脂、固体分散技术等；而西药掩味研究相对比较成熟，一方面采用和中药矫味一样的添加矫味剂，另一方面因化药成分的单一性，较好地利用包衣技术、离子交换树脂技术、微囊微球技术等，而且科技前沿的纳米技术、介孔分子筛技术也在化药掩味方面得到研究应用。

1.3 中药汤剂掩味研究的成效和必要性

目前，国内外研究人员在相关食品、化学制药、中药的固体制剂等的掩味方面已做出不少成效，但相对于中药汤剂研究较少。长期以来，“良药苦口利于病”已经成了激发和鼓励患者用药依从性的至理名言，但是在实际中，人们往往在面对中药汤剂时，首先的反应还是因为汤剂的苦而完全忽略了汤药的良药之称，而对中药汤剂“敬而远之”，更多地转向于选择药物口感良好但在辨证治疗用药等方面可能逊于其中药的化学药或其他中药剂型。因此，我国传统中医药治疗的优势也正逐步地被淡化。久而久之，中医药治疗的巨大优势也会在无形中被慢慢淡化。由此可见，口感苦和味道不佳已经严重影响了中药汤剂在我国的发展与使用，进而也就成为制约我国中医药事业的发展和其推广使用之主要瓶颈。所以，在完全保留中药汤剂的原有疗效的基础和前提下，通过先进的中药制剂研究与生产工艺技术，采用安全、简单和便捷的方式与途径，改善中药汤剂不良的口感，以达到“良药不苦”，乃至“良药爽口”，将会是十分必要的，这对于提高患者用药依从性，推动国内中药制剂现代化的发展都有着非常重大的意义与作用。目前，随着患者不断对中药汤剂的口感提出新的要求，中药汤剂的掩味技术也越来越受到重视，并且由单一掩味技术向运用多种掩味技术的趋势发展，但其仍然有掩味技术方法受限、口感评价方面还不太完善、产业化生产困难等一系列问题，有待相关药学工作者进一步研究。

2 中药汤剂掩味技术存在问题和难点分析

2.1 药物掩味的分析研究重点集中于固体制剂

药物掩味的分析研究重点集中于口含片等固体制剂，而对于中药汤剂掩味的分析研究相对较少。口服苦味药物的掩味问题已经逐渐成为现代制剂学所面临的一个重大技术挑战，尤其对于口服液、混悬剂等液体制剂以及咀嚼片、颗粒剂等在口中或在服用前需要溶解的制剂[3]。所以，目前在国内、外的制药和各种食品加工领域多应用各种口崩片[4]、咀嚼片[5]、分散片[6]、干混悬剂[7]等各种固体制剂和部分不同液体制剂[8]进行关于多重掩味和苦味的形成机制以及各种苦味抑制剂的技术研究[9]。这些苦味制剂所采取的技术手段除了通常采用的添加一些矫味剂、苦味消除剂的相关辅料等简单的途径外[10]，较多的则是直接采用薄膜包衣、包合控制技术[11]、微囊化、微球化控制技术[12]、固体分散控制技术[13]、离子交换技术[14]、制作成前体药物以及制粒掩味技术[15]等不同途径，这些技术方法较为适用于那些成分相对单一的诸如化学药、口服的固体制剂等，却并不适用于那些成分较为复杂的诸如中药汤剂这种液体制剂的掩味。因此针对现代中药汤剂的掩味技术研究，相关的学术文献少之又少，只有部分的相关文献也仅对中药口服液这种类似于中药传统汤剂的剂型进行了相关掩味研究分析和报道[16]。

2.2 中药液体制剂掩味方法单一

目前对于中药液体制剂如合剂和口服液等的掩味手段大多还只是单纯“增甜”或“加香”等一些辅助手段，使用苦味抑制剂的相对较少涉及。一般来说，掩味三部曲主要分为：抑苦、增甜和加香等。抑苦利用各种苦味抑制剂，从根本上抑制苦味感觉的形成。增甜则是指通过添加一些甜味剂等辅助材料提高食物甜度、鲜味程度等，以及通过对食物美味、好吃的感觉味觉强化或者弱化对食物恶味的感觉。加香技术也就是指加入芳香剂，通过对嗅觉的强烈影响而对不良味觉刺激进行有效弱化。这三者中抑苦为根本和关键，而增甜与加香辅助和强化。中药大部分苦度相对比较高，一味简单地依靠添加甜味剂和芳香剂并不能从根本上实现掩味的作用，还有可能导致中药汤剂的味道更加难以被接受；另外，味蕾在甜味与苦味之间的感受区是不一样的。目前，中药合剂、口服液主要采用上述的加香和增甜两种制备方法，即在药液中加入甜蜜素、蔗糖、甜菊苷等“增甜”技术法[17]和在药液中加入柠檬、苹果香精、苯甲醛等其他芳香剂[18]的“加香”技术法，而很少有关于抑苦性技术方法的使用，特别是复合掩味佐剂未见报道。然而，结合各种原理的药物掩味先进技术或者各种药物掩味剂的联合研究和开发应用，被认为是未来苦味药物掩味的一个发展趋势[19]。

2.3 缺乏掩味对中药有效成分影响的研究

目前对中药口服液体制剂的掩味研究报道主要集中在掩味方法以及改变中药汤剂的应用形式方面[20]，文献报道大多停留在单纯的矫味剂的使用以及掩味方法上，而缺少对中药汤药有效成分影响的研究。就中药来说，其化学成分多而复杂，不同的成分所表现出的效果味觉效应也不尽相同，特别重要的是很多味觉不佳的化学成分均为治疗药物中的活性成分，是治疗疾病的物质基础和依据。加入掩味剂后这些具有活性的药物成分是否受到影响，所用掩味剂是否安全是中药研究中的一个重要课题。因此，对于在中药汤剂中加入掩味剂后的中药药物成分是否会受到影响而进行系统且深入地研究就显得尤为重要。

3 中药汤剂掩味研究的应对策略及建议

3.1 借鉴化药、固体制剂等领域的研究成果

如前所述，国内外研究人员在保健食品、化学制药、中药及其固体制剂等的掩味问题方面已做出了不少出色而且有成效的探索与研究。因为中药自身的成分复杂性，使得很多传统药物技术、手段都可能无法不经转变地、或者是不加以改进就直接运用于中医药领域。比如，目前包合技术大多主要用作于一些固体药物的掩味，而环糊精对包合物的高度选择性，也决定了这种包合方式并不能直接适用于中药复方的掩味；万蒞等[21]制备了冬凌草甲素环糊精包合物口腔崩解片，将药物分子嵌入羟丙基-β-CD 的内腔中形成超微粒分散物，很好地掩盖了冬陵草甲素的苦味，对单体的掩味效果也较好。

离子交换树脂法主要适宜于一种成分极为明确的化学药物掩味等，而大多数中药则无法使用单一的成分作为指标来进行掩味评价。因此，研究中需要综合地考虑采取哪些措施和方法比较合适，还有是否需要对方法进行改进完善等问题。此外，从理论上来说，单体化合物与复方药物在进行研究评价时并无本质上的区别，化学药与中药也应一样。尽管这些研究手段不可以直接作为中药汤剂的掩味使用，但是研究者仍然能够借鉴其优秀的、合理之处，加以使用。

3.2 多种掩味技术的联合

单纯的在药品中添加矫味剂的掩味制备工艺对一些苦味浓郁、水溶性也很好的药物掩味处理效果并不是太理想，需要和其他的掩味处理技术进行联合使用，才可以有效地提高和改善药物的气味和口感，这将是苦味药物掩味的未来发展趋势。通过两种或更多的掩味技术联合应用往往可以达到更好效果，尤其是针对某些药物组成成分复杂的掩味更要通过结合多种掩味手段，形成一种或多种复合的掩味佐剂。例如，对甜味剂与芳香剂的联合应用，采取增甜和加香技术相互配合使用的掩味技术，一般均可取得较好的掩味效果。Lawless HT 等[22]报道将氯化钙与蔗糖和枸橼酸或氯化钠进行混合，这样就能够掩盖氯化钙的苦味；Hussein MM[23]使用了茴香酮和冰片作为掩味剂来掩盖桉油的苦味，并且已申请了相关专利。和经常使用的单一矫味剂掩味的效果相比较，各种作用机理的苦味阻滞剂联合使用，其掩味效果显著增强。例如，在胶浆剂中加甜味剂（例如加0.02%糖精钠）能提高胶浆剂的矫味能力；若加0.1%谷氨酸钠（味精）时，可使苦味的滞留时间缩短[24]。通过多种抑制苦味方法的联合，再辅以其他多种掩味方法（加香、增甜等）的使用，就可达到虽然不能完全掩盖苦味，却能有效地降低苦味到可接受程度上的目的，可能是目前对中药汤剂进行掩味最可行的途径之一。随着苦味抑制剂的开发应用[25、26]以及不断出现的掩味剂对中药煎液的掩味作用的研究应用[27，28]，可以预见复合掩味技术将在研究中药煎剂的掩味领域中起到越来越重要的作用，开发研究多种复合掩味佐剂势在必行[29]。

3.3 考察掩味剂掩味前后药物成分的影响

从物质的化学成分角度以临床常用中药汤剂为苦味药物研究载体，考察掩味剂掩味前后药物成分的影响，对中药汤剂的掩味研究具有一定的意义。根据中药汤剂的特点，其掩味必须符合以下基本条件[30]：①中药的口尝味改变而功能味不变；②化学性质稳定，不能和药物发生化学反应，不能改变药物的功能，不能增加毒副作用，而加入掩味剂的中药汤剂成分有无变化、药效是否受到影响仍需在试验研究中进行验证，验证掩味剂的安全性（不影响原有药效成分、不产生其他药理活性及不良反应）及临床服药的高依从性。验证研究内容应包括成分验证、药理验证和临床验证三个部分，其中尤以成分验证是最基础和必要的。

中药的主要药物成分是中医药用于治疗各类疾病的重要物质基础，中药质量的优劣以及疗效高低都与药物中所含有的化学成分数量的多少密切相关。中药的化学组成十分的复杂，而不同作用和功效的多种中药所组成的复方制剂它们的化学组成更为复杂。加入掩味剂的中药汤剂药物成分是否发生改变，药效是否受到影响，需要在中药的掩味研究过程中进行验证。考察掩味前后药物化学成分的变化，以揭示加入掩味剂对药物化学成分是不是有影响，进而验证掩味剂的安全性。

前期研究中，课题组已优选出多种复合掩味佐剂，并获得了国家发明专利[31-33]，其中有三种复合掩味剂技术已成功进行市场转化，目前已上市销售，取得不错的市场反响，成功实现了掩味技术的产业化。同时，初步考察了复合掩味佐剂对药物化学成分的影响。前期研究已经选择了单味药和临床常用汤剂作为课题研究的载体并从其物质成分的角度，以HPLC 法指纹图谱技术对其主要物质成分开展了掩味前后的指纹图谱改变情况的研究，揭示了苦味抑制剂对单味药水煎液的主要物质成分[34]和复方中药汤剂[35，36]的作用和影响，为进一步深入地对复方中药汤剂的掩味进行考察和掩味机制研究奠定了坚实的基础。

4 小结

中药汤剂在临床中的有效运用和发展，将有力地促进中药现代化的发展进程。探寻普遍适应的能将中药汤剂的苦度降低至大家所接受的程度范围内的掩味剂，显得尤为重要，加入掩味剂前后药物的安全性研究是重中之重。相信随着苦味机制研究的不断深入和阐明以及掩味新技术新方法的不断开发应用以及中药汤剂掩味研究的不断深入发展，中药汤剂的应用现状一定能够很快被改变，相信“良药不再苦口”的目标，最终会成为现实。