醒脑静注射液的作用机制、临床应用和不良反应的研究

陈玉清，张艳娟

（天津市蓟州区人民医院药剂科，天津 301900）

醒脑静注射液为临床上的常用中成药，是由麝香、郁金、栀子、冰片等四味中药精制而成的静脉注射液，也为一种中药急救制剂[1]。醒脑静注射液具有起效迅速、给药方便等特点，可化痰醒脑、清热解毒、活血开窍，还具有缩短脑缺血缺氧时间、减轻脑水肿、保护缺血对脑组织的损伤、促进神经功能恢复、抑制炎症反应、抗血小板聚集等作用[2]。但随着醒脑静注射液的广泛使用，其在临床上也存在一定的安全性问题，因此对其药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）进行调研与分析对促进临床安全用药至关重要。如何在不增加药物不良反应的前提下发挥药物最大的作用效能，促进药物的安全使用，最大化改善患者的预后是当前研究的重点[3]。本文综述了醒脑静注射液的作用机制、临床应用及不良反应特点，以期为进一步研究其在临床治疗提供方向。

1 醒脑静注射液的作用机制

1.1 醒脑静注射液的组成

醒脑静注射液是源于清代著名医家吴鞠通的《温病条辨》，原始中药组方包括冰片、麝香、郁金、栀子等，由安宫牛黄丸化裁而成，并经现代工艺而制成的水溶性静脉注射液[4]。麝香为君药，辛散温通，归心脾经，能开经络，通诸窍，是醒脑回苏的要药；郁金辛苦寒，归心肝胆经，可清心凉血、利胆退黄，活血止痛、行气解郁；栀子苦寒，归心脾肺三焦经，既泻火除烦、清利湿热，又能清热凉血解毒，共为臣药；冰片辛苦微寒，归心脾肺经，善清郁热而通诸窍，可加强麝香开窍醒甚之效。诸药合用，共奏清热解毒、化痰醒脑、活血开窍的功效[5]。上述诸药均入心经，心脑为中风之病位所在，醒脑静注射液是在临床上的应用可顺应心经气血生长之势，从而发挥总体治疗作用。

1.2 醒脑静注射液的应用方法

醒脑静注射液在成人一般常用量为10～20 ml/d，使用时将醒脑静注射液加入250～500 ml 的0.9%氯化钠注射液或5%～10%葡萄糖注射液中，静脉滴注，滴速60～80 滴/min，老年人宜低于50～60 滴/min。在急性脑梗死患者中，其一般为持续应用7 d，而在慢性病患者中需应用14 d 左右[6]。

1.3 醒脑静注射液的应用原则

醒脑静注射液具有多种整体治疗功效，包括行气活血、解毒止痛等。研究表明[7]，麝香中的麝香酮可清除超氧阴离子自由基、氧化氢等活性氧，具有抗氧化作用；麝香还可抗脑水肿、抗脑缺血、抗脑缺氧损伤。郁金中的姜黄素成分可清除自由基、抗氧化、保护神经功能等；栀子含有挥发油类、环烯醚萜类等物质，可清除自由基、抗氧化、保护机体组织器官等[8]。

2 醒脑静注射液的临床应用

2.1 在中风昏迷与眩晕患者中的应用

现代药理学研究表明[9]，醒脑静注射液的作用效应较多，将其应用于中风昏迷与眩晕患者中具有缩小梗死面积、抑制炎症介质产生、减轻脑水肿、保护脑细胞、清除自由基等作用。同时，醒脑静注射液还可增加脑部微循环，能抗血小板聚集，改善脑部供血不足，从而缓解眩晕患者的临床症状。

2.2 在脑血管疾病患者中的应用

醒脑静注射液能明显降低脑血管疾病患者血中肿瘤坏死因子、白细胞介素-6 含量，抑制炎性反应，并起到神经元的保护作用。醒脑静注射液可作用于93 个脑血管疾病靶点，通过调节VEGF 信号通路、PI3K-Akt 信号通路、神经营养蛋白信号通路、IL-17信号通路参与炎症、血管、凋亡、神经因子等的调节来达到治疗脑血管疾病的目的[10]。

2.3 在颅脑外伤与中毒患者中的应用

醒脑静注射液可改变红细胞黏附，降低颅脑外伤与中毒患者全血黏度、纤维蛋白原含量和红胞压积，改善脑组织缺血、缺氧的症状，改善微循环[11]。并且醒脑静注射液还可清除颅脑外伤后产生的过多的自由基，减少内源性氧自由基清除剂超氧化物歧化酶的消耗量，能提高脑组织的抗损伤能力，保护记忆功能，起到保护神经细胞的作用，抑制脂质过氧化反应，减轻中毒损伤[12]。

3 醒脑静注射液的不良反应

3.1 中药注射液不良反应的发生概况

药物不良反应是当前药物使用重点关注的问题，也是当前导致很多患者额外致残与死亡的重要原因，已成为一种公共卫生问题。中药具有中国特色，因中成药成分复杂，较难确定，安全性分析更难，造成中成药安全问题极为复杂。随着我国中药注射液品种的不断开发，中药注射剂约占中药不良反应报告一半，且大多为静脉注射[13]。

中药注射液多为复方或联合用药，缺乏中药安全性评价体系，毒性作用机制复杂。涉及药物因素、疾病因素、环境因素、生产工艺等，为此醒脑静注射液在老年患者应用中具有特殊性。近年来，随着醒脑静注射液的广泛使用与临床上对药物不良反应的重视，醒脑静注射液药物不良反应病例有所增加，也导致醒脑静注射液在临床上的使用存在一定争议。醒脑静注射液药物不良反应多发于50 岁以上老年人，其中60～80 岁患者占60.0%以上，这可能与醒脑静注射液主要用于脑血管疾病，而脑血管疾病相对比较危重、同时发病人群多为老年人等有关[14]。绝大多数药物发生在用药第1 d 内，其中1/3 左右发生在用药30 min 内，说明药物不良反应出现时间较快，提示在醒脑静注射液用药过程中，应密切观察用药反应，当出现异常应立即停药，并及时进行对症处理[15]。醒脑静注射液药物不良反应以过敏反应和循环系统反应最为多见，占70.0%左右，在临床上主要表现为憋气、呼吸困难、胸闷、憋气等。过敏性休克是醒脑静注射所致不良反应中危害最大的，很多发生在患者服药后30 min 内，且患者可出现面色苍白、血压下降、呼吸困难、口唇发绀、昏迷等特征。同时，部分患者的药物不良反应可涉及中枢及外周神经系统损害等[16]。

3.2 中药注射液不良反应的发生因素

3.2.1 药物因素

醒脑静注射液中成分复杂，含有大量杂质，导致机体免疫系统异常，使得机体出现皮肤黏膜充血水肿等。且药物大分子与血浆蛋白结合后，可导致异性蛋白反应而产生药物热，使得药物不良反应发生率增加。同时在醒脑静注射液的组成分中，郁金、冰片、麝香、栀子等中的栀子苷、水提物、醇提物、绿原酸均有致敏作用，另因醒脑静注射液中各原材料药材产地的不同、提取工艺的不同，也会造成药物成分的不均一，诱发不良反应。此外，醒脑静注射液中的辅料聚山梨酯也可增加不良反应[17]。醒脑静注射液与其他药物的联合使用更易发生不良反应，尤其是与血栓通、丹红注射液、前列地尔注射液的联合使用更加容易诱发过敏性休克，同时还可能诱发机体血液系统不良反应等[18]。在醒脑静注射液中，随着相应成分溶解和稳定性的改变，可导致溶媒的pH 值、极性、离子浓度等化学因素发生改变，从而进一步增加醒脑静注射液的不良反应[19]。

3.2.2 人为因素

醒脑静注射液源自安宫牛黄丸，主治邪热内陷心包症，因此将醒脑静注射液应用于热证者更为有效，而应用于非热证者则易发生不良反应。同时，很多临床医生对于中药的使用指征尚不明确，随意扩大使用范围，并且与其他药物的混用也存在较多的安全隐患，导致不良反应的发生[20]。

3.2.3 患者因素

药物不良反应的发生也存在一定个体差异，老年人机体代谢速度较慢，在使用药物时存在一定的不良反应。同时，部分患者为过敏体质，机体内环境以及生理功能不断减退，在使用醒脑静注射液中容易出现不良反应[21]。

当前醒脑静注射液药物不良反应发生率随联合用药数增加而增加，成分比较复杂，相互作用不明确，可对肝功能异常患者代谢造成负担，诱发药物不良反应的发生[22]。静脉滴注速度是醒脑静注射液药物不良反应的重要因素，随着滴速增快，药物不良反应发生呈增加趋势。醒脑静注射液为中医急症抢救药，不可连续长期使用，应按照说明书推荐疗程应用[23]。

4 醒脑静注射液在临床上预防不良反应的措施

4.1 生产贮存注射环节规范环境

从整体上分析，药物不良反应发生规律常是隐含的、未知的，在临床上发生具有不确定性。并且由于客观因素与部分人为因素的影响，药物不良反应较易出现漏报、虚假报告、跟风报告，缺少相关的详细病例信息，不能得到药物不良反应的实际发生率与发生情形。为此，生产醒脑静注射液的厂家要积极改进生产工艺，规范生产贮存注射环节环境，提高产品质量[24]。

4.2 配伍禁忌预防

醒脑静注射液的不良反应有时较危重，因此应在有抢救条件的医疗机构使用。抗生素本身存在较高的过敏风险，故在临床使用抗生素联合醒脑静注射液时应慎用，使用时加强用药监护，保证用药安全，加大用药间隔时间。在使用过程中单独静滴时不混用同一输液器，要严格把握适应证、用法用量，静滴加强观察，对症处理，避免配伍禁忌[25]。

4.3 适应证人群合理使用

现有药物不良反应研究大多缺少对照组，影响分析可能不够全面，只是对已发生的药物不良反应资料进行分析。用药前应仔细询问过敏史，让患者明确使用药物治疗的价值，还可提高患者的用药依从性。此外，使用醒脑静注射液时应进行辨证施治，严格按照适应证用药，合理用药，加强用药监护[26]。

5 总结

醒脑静注射液能迅速通过血脑屏障直接作用于中枢神经系统，可通过多方面途径保护脑细胞功能。但是醒脑静注射液药物不良反应的发生率较高，药物不良反应多发生在用药第24 h 内，为此要加强对醒脑静注射液药物不良反应的识别及救治能力，同时加强医院药事管理、药学服务，以促进醒脑静注射液的合理使用，采取有效措施降低老年患者使用中药注射剂后不良反应的发生率。