俞东容诊治特发性膜性肾病临床经验

谭燕琳 张蕙芸 俞东容

膜性肾病（MN）是以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为病理特征的一组疾病，临床主要表现为大量蛋白尿、水肿、高脂血症、低蛋白血症。MN 约占肾活检标本的24.96%，近年来患病率在我国有显著的上升趋势，高发人群为40 岁以上中老年人，以男性多见[1]。据统计只有不足1/4 的患者能找到继发性因素，超过3/4 的患者最终被诊断为特发性膜性肾病（IMN）[2]。IMN 患者预后差异大，平均1/3 的患者可自发缓解，约15～20 个月能达到部分缓解，25～40 个月能达到完全缓解，但仍有约1/3 的患者进展为终末期肾病（ESRD）[3]。免疫抑制疗法降低了ESRD 的发生率，但存在毒副作用多、治疗抵抗、疾病复发等不理想的情况[4]。对于中高危IMN 患者，支持治疗及应用免疫抑制剂基础上，联合中药治疗，可以进一步提高缓解率、改善肾功能；对于低危IMN 患者，单用中药，可获得较好的总体缓解率和完全缓解率[5]。俞东容教授从医三十余载，擅长中医药、中西医结合诊治慢性肾脏疾病，对IMN的中医治疗颇有心得。本人跟师学习过程中受益匪浅，现将俞老师诊治IMN 的临证经验及心得体会整理如下。

1 IMN 病因病机

俞老师认为，IMN 的发生发展与风、湿、虚、痰、瘀有关，其中风、湿、虚是根本，是疾病发生的主要因素。痰瘀可以看作病理产物，也是疾病发展的因素之一。

1.1 风 风邪为六淫邪气，可以内生，也可外感。除通常意义的外风，现代研究发现，PM2.5、农药、重金属等环境污染物会通过呼吸道、皮肤等多种方式进入人体，这些物质沉积于肾脏或经肾脏排泄，引起自身免疫反应，导致足细胞损伤及免疫复合物形成[6-7]。俞老师认为，此为风邪夹湿夹浊，内扰于肾。风邪内生者，多因三焦气涩，脉道郁闭，或脾肾亏虚，或肝阴（血）不足所致[8]。外风直中肾脏，或与内风相引伤肾，肾失封藏，精微外泄，临床表现为蛋白尿。

1.2 湿 湿邪亦有外湿、内湿之分。现代人喜食膏粱厚味，内伤脾胃，且多静少动，易致机体湿浊内生；脾肾气虚日久，无力运化水液，水液积聚，因虚生湿。外湿与风邪相合为患，内扰于肾，肾失封藏，精微不固，水液代谢失衡，临床见尿中泡沫不消，下肢浮肿。IMN缓解病程漫长，多数呈现缓慢变化过程，少见病情突发突止，故此认为IMN 的致病因素中湿重于风。俞老师认为，IMN 患者湿邪多以热化，少以寒化，疾病初发、疾病缠绵难愈时，可见脾肾阳虚、寒湿内蕴，但多数IMN 患者，因为体质、激素免疫抑制剂的使用、合病等关系表现为湿热内蕴。正如徐灵胎曰：“有湿必有热，虽未必尽然，但湿邪每易化热。”

1.3 虚 以脾肾两脏为主，脾肾虚损日久，母子相及，则影响肺、肝。肾虚则水失所主，脾虚则水无所制，脾主升清，若脾气亏虚，升清无力，则精微下陷；肾气亏虚，封藏失职，则精微物质下泄膀胱，随溲而出，故临床可见不同程度的蛋白尿。精微随溲流失，血中精微减少，进一步加重脾肾虚损。以气虚为主，疾病进展，加之使用激素、免疫抑制剂等，进一步致气阴/血不足，患者出现倦怠乏力、面色少华、纳呆、大便溏薄、腰酸、反复感冒等症；病情迁延，阳气虚衰，患者易出现畏寒、肢冷等症。

1.4 痰、瘀 风湿侵袭机体，或因肝失疏泄，三焦气化不利，气水津液代谢障碍，积水成饮，饮凝成痰，湿聚亦可成痰。痰水阻抑脉道，气血运行不畅，瘀血内停；脾肾气虚日久运血无力，也可因虚致实，留而为瘀。故患者易出现高凝状态甚则血栓形成，如肾静脉血栓或下肢静脉血栓形成和肺栓塞等。《血证论》曰：“血积既久，亦能化为痰水。”瘀血内停，久必生痰；痰湿内阻，久必致瘀。痰瘀交结，互为因果，相互转化，出现肾小球基底膜增厚、钉突、肾小球硬化、肾间质纤维化等痰瘀之微观征象。痰瘀既是病理产物，又因久居体内导致病情迁延难愈，成为IMN 的致病因素。

2 辨治特色

2.1 祛风除湿治病因 俞老师阐述的风湿理论虽然多以IgA 肾病的研究为多，但IMN 同样推崇风湿的致病作用，在IMN 的诊治过程中，俞老师善用、常用祛风湿药。IMN 病情初期，患者多表现为尿中泡沫增多，浮肿，乏力，腰膝酸软，腹胀便溏，小便不利等，舌淡胖边有齿痕，苔薄白，脉细。俞老师辨为脾肾气虚，风湿内扰证，治以健脾益肾，祛风除湿，临证常用加减防己黄芪汤（汉防己10 g，生黄芪30 g，炒白术15 g，防风10 g，茯苓、温山药、仙灵脾各15 g 等），其中汉防己为主药，俞老师认为，其内外风兼治，还可以抗纤维化[9]，临床也常用其提取物——汉防己甲素片。除防己外，可酌情加入其他祛风湿中药：豨莶草、徐长卿以及青风藤、络石藤、海风藤等藤类药物。雷公藤内脂醇是雷公藤制剂中的主要活性成分，其机制可能是通过提高CD2-相关蛋白（CD2AP）、突触极蛋白（Synaptopodin）、含钯蛋白Palladin、黏着斑蛋白（Vinculin） 表达以及降低血管生成素样蛋白3（Angptl3）表达，来缓解足细胞损伤[10]。在以下几种情况下，俞老师常会联合使用雷公藤制剂：（1）IMN 低危组患者单纯中药治疗；（2）使用激素免疫抑制剂治疗未缓解的患者；（3）激素免疫抑制剂减量困难、容易反复者，用法：10～20 mg，每天3 次，3～6 个月后减量，或者10～20 mg，每天3 次，服用2 周停2 周脉冲治疗。

2.2 补气养血固肾气 脾肾亏虚、气血不足为IMN的基本病机，故俞老师拟定益肾健脾、补气养血为治疗大法。IMN 病逾数月甚则数年，尿中泡沫日久不消，浮肿，面色少华，倦怠乏力，腰酸膝软，小便不利，或口干咽燥，手足心热，舌暗红，舌边有瘀斑瘀点，舌下筋系瘀紫，苔薄白或腻，脉沉细涩。俞老师辨为气血/气阴两虚，风湿痰瘀证，治以益气血，祛风湿，化痰瘀，临证常用黄芪四物汤或参芪地黄汤合复方积雪草方Ⅱ方加减（黄芪30～60 g，当归、太子参各10 g，生地黄15～30 g，川芎、茯苓各15 g，积雪草30 g，桃仁10 g，大黄3～6 g 等，联合雷公藤10～20 mg，每天3次）。复方积雪草方Ⅱ方由国医大师王永钧创立，复方积雪草方联合雷公藤为组方，方中有黄芪、当归的“补”，也有积雪草、桃仁、大黄的“消”，联合雷公藤，消补兼施，痰瘀风湿同治，可益气血、宁肾络、祛风湿、行瘀痹、消癥积。临床具体用药中，俞老师常重用生黄芪30～60 g，与当归约3～5∶1 配伍，取黄芪大补元气之功，以无形之气化生有形之血，使气旺血生。偏气虚者，俞老师常加用炒党参、炒白术、炒苍术等健脾益气。偏血虚者，俞老师常取四物汤之意，配伍生地黄、炒白芍、当归、川芎，以补血养血、化瘀生新。偏阴虚者，俞老师常合用女贞子、旱莲草以滋阴养血、补益肝肾。又因瘀血不去，新血不生，故常联合活血化瘀，临床多配伍丹参、红花、莪术等活血药物，畅通循经之血。气滞则血瘀，气行则血行，故临床用药多在补气前提下伍以行气药，如柴胡、陈皮、广木香等。

2.3 攻坚破积治痰瘀 IMN 病逾经年，经过多种免疫抑制剂治疗，泡沫尿历久不消，症见尿少，周身水肿，怯寒神疲，四肢厥冷，面色晄白，腰酸冷痛，肢体困重，胸闷腹胀，纳差便溏，夜尿频多等，甚则出现心悸胸闷、动则喘促，腹大胀满。舌暗体胖，舌边有瘀斑瘀点，舌下筋系瘀紫，苔白滑或白腻，脉细涩或沉迟无力。俞老师辨为脾肾阳虚，湿停瘀阻证，即西医学的难治性IMN，治以温阳化水行瘀，临证常用真武汤合肾气丸合桃红四物汤加减（黄芪30～60 g，桂枝10 g，附子6～10 g，山茱萸、生地黄、炒白术各15 g，茯苓15～30 g，桃仁10 g，红花6 g，积雪草30 g 等）。难治性IMN 患者病情迁延，更易出现深静脉或肾静脉血栓和肺栓塞，故俞老师常加用虫类药攻坚破积、活血祛瘀，以期搜剔肾络痰瘀、行气和血。僵蚕气薄，轻浮而升，可祛风开痹、通经活络。水蛭、地龙咸养肾且走血，钻透剔邪、破瘀通络之力强劲。水蛭的主要活性成分为蛋白多肽类，遇热其活性易被破坏，张锡纯认为水蛭“纯系水之精华生成，故最宜生用，甚忌火炙。炙之，则伤水之精气，故用之无效”。故俞老师常用水蛭粉3 g，装入胶囊6 粒，每次1～2 粒，每日3次，疗程为2 个月。研究发现，僵蚕具有抗凝、抗血栓、降脂、降糖等作用[11]；水蛭及制剂通过调节毛细血管血液流变和细胞因子的表达等方式，减轻炎症反应，改善肾脏病理；地龙通过减弱血小板活性，抗凝溶栓，修复毛细血管内皮损伤，改善肾脏缺血缺氧状态，延缓疾病进展[12]。

3 医案举隅

郭某，男，67 岁。2018 年3 月19 日初诊。患者半年前发现双下肢浮肿伴尿检异常，尿蛋白+++，尿蛋白定量4.29 g，血白蛋白28.8 g/L，血肌酐69 μmol/L，2017 年11 月于当地医院肾穿刺提示ZMN，予缬沙坦+百令胶囊治疗，病情无缓解，持续尿蛋白+++，尿蛋白定量4～6 g，血白蛋白28～25 g/L。初诊时，患者尿中泡沫多，乏力腰酸，口中黏腻，肢肿肢冷，腹胀纳呆，面色少华，舌淡红，苔白腻，脉沉细。患者拒绝使用激素及他克莫司胶囊，要求中药治疗。既往有高血压病史，目前服用缬沙坦胶囊，血压稳定在120/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）左右；有慢性萎缩性胃炎、胆囊多发结石伴慢性胆囊炎病史多年，未治疗。证属“气血两虚，风湿痰瘀”，治以“益脾肾，养气血，祛风湿，化痰瘀”，拟方：黄芪30 g，党参、麸炒白术各10 g，防己15 g，干地黄、当归各10 g，川芎15 g，茯苓、薏苡仁各30 g，陈皮6 g，温山药、仙灵脾各15 g，菟丝子、金樱子各10 g。共14 剂，日1 剂，分2 次温服。余予降压、降脂等对症治疗。2018 年4 月2 日二诊：自觉精神有改善，但易感冒，有痰色白，上药加防风10 g、蝉衣6 g、姜半夏10 g 以祛风化痰。共14 剂，日1 剂，分2 次温服。2018 年4 月14 日三诊：患者下肢浮肿改善，复查尿蛋白++，尿蛋白定量1.87 g，血白蛋白32.3 g/L，血肌酐68 μmol/L，上药去蝉衣，加僵蚕6 g、积雪草30 g、丹参10 g，共14 剂，日1 剂，分2 次温服。此后以上方加减治疗，患者尿中泡沫逐渐减少，血白蛋白逐渐升高，双下肢不肿。半年后查尿蛋白-，血白蛋白39.9 g/L，血肌酐65 μmol/L。随访半年，病情持续缓解。

按语：该患者病理明确ZMN 半年之久，持续尿蛋白定量＞4 g，为ZMN 中危患者，建议加用免疫抑制剂治疗，患者及家属坚拒。初诊时呈脾肾不足、气血两虚、风湿内扰、痰瘀互结之证，俞老师遵循“扶正祛邪，标本兼治”的治疗原则，治以“补气血，祛风湿，化痰瘀”。方中黄芪、党参、白术、干地黄、当归、川芎、茯苓，含当归补血汤、八珍汤加减，取益气补血，健脾补肾，固肾扶正之意；祛风除湿，常取防己黄芪汤之意，防己、黄芪、白术，益气祛风又行水；治疗中先后予蝉衣、姜半夏、僵蚕等祛风化痰；ZMN 多“瘀”，故常配伍川芎、当归、丹参等活血药物，畅通循经之血。共奏补虚、祛风湿、化痰瘀之效，历时半年，病情缓解。

4 结 语

俞老师认为，IMN 的发生发展与风、湿、虚、痰、瘀有关，提倡中医中药治疗，临证注重分型辨治，善用祛风湿药、虫类药，配合补气养血、扶助正气，共奏扶正祛邪之效，临床疗效显著，可供参鉴。