116例表皮生长因子受体抑制剂致非小细胞肺癌患者皮肤不良反应分析

韩姗姗，蔡 靖，马进安

南京医科大学附属老年医院 江苏省省级机关医院 1皮肤科；2药学部,南京 210024；3中南大学湘雅二医院 肿瘤科,长沙 410011

表皮生长因子受体已成为非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）等多种恶性肿瘤治疗的重要靶点。表皮生长因子受体抑制剂（epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFRIs）可改善肿瘤应答[1]，但可能诱发严重的皮肤不良反应（cutaneous adverse reactions，CADRs）[2]。国内外研究发现[3，4]，CADRs 可作为NSCLC 患者对EGFRIs治疗反应的指标，但分析不同EGFRIs 诱发的CADRs 与治疗反应的研究尚不多见。本研究旨在调查奥希替尼、安罗替尼和阿美替尼三种EGFRIs 治疗NSCLC 患者时发生的CADRs 类型及严重程度，并分析其与肿瘤治疗反应之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2021 年1 月～2022 年12 月南京医科大学附属老年医院（46 例）、中南大学湘雅二医院（70 例）晚期NSCLC 患者病历和护理资料共计116 例。纳入标准：①年龄≥18 岁；②病理学证实为原发性NSCLC，对标准化疗方案无反应；③接受奥希替尼、安罗替尼或阿美替尼单药靶向治疗。排除标准：①合并其他皮肤疾病如湿疹、银屑病、特应性皮炎等；②同时进行其他化学治疗的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 收集患者数据 收集性别、年龄等人口学数据，肿瘤治疗是否有效，CADRs 类型（甲沟炎、痤疮样皮疹、红斑脱屑等），以及CADRs 程度（体表面积占比、生活活动状况等）等信息。

1.2.2 统计用药例数 统计服用甲磺酸奥希替尼片（AstraZeneca AB，阿斯利康制药有限公司分包装，国药准字HJ20170167）、盐酸安罗替尼胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180004）和甲磺酸阿美替尼片（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20200004）的患者例数。

1.2.3 观察指标 比较三种药物CADRs 发生率的差异；分析CADRs 与肿瘤治疗反应的关系。

1.3 评估标准

1.3.1 CADRs 评价 化疗药物的皮肤不良反应评价采用美国国立癌症研究院（National Cancer Institute，NCI）建立的不良事件通用术语标准（common terminology for criteria adverse events，CTCAE）v4.0[5]。0 级：无不良反应；1 级：反应轻微，损伤＜10%体表面积，不影响日常生活，不需内科干预；2 级：反应明显，损伤覆盖10%～30%体表面积，日常生活及心理受影响，可需内科干预；3 级：反应显著，损伤覆盖＞30%体表面积，日常生活及心理受影响，需要全身性药物治疗等内科干预；4 级：危及生命，需要重症监护治疗。

1.3.2 肿瘤治疗反应 采用实体肿瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST 1.1）[6]。肿瘤完全消失且持续4 周以上表示完全缓解；肿瘤缩小≥30%表示部分缓解；肿瘤增加≥20%或有新的病灶出现表示肿瘤进展；肿瘤缩小但未达到部分缓解标准或增加但未达到疾病进展标准表示疾病稳定。以完全缓解、部分缓解和疾病稳定判定为优效，肿瘤进展为非优效。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（）表示，两组间比较采用t 检验，非正态分布数据采用Wilcoxon 检验；三组间比较采用Kruskal-Wallis 检验。计数资料以频数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确检验。根据患者是否发生CADRs 及CADRs 严重程度分级，通过赋值来进行量化，0=无CADRs 发生、1=1 级CADRs、2=2 级CADRs、3=3 级CADRs。其他变量采用同样方法进行赋值。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线资料

116 例NSCLC 患者中男性55 例，女性61 例，平均年龄（62.34±14.47）岁，均为单药靶向治疗。用药方法为：奥希替尼80 mg qd；安罗替尼12 mg qd；阿美替尼110 mg qd。三组患者年龄、性别、疾病分期、病理类型及吸烟史差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 患者基线资料[n（%）]

2.2 三种药物CADRs 发生情况

116 例患者中共98 例（84.5%）出现CADRs，三种药物黏膜炎发生率差异有统计学意义（P ＜0.05），而其他皮肤不良反应和CADRs 总发生率的差异均无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

表2 EGFRIs 相关不同类型皮肤不良反应[n（%）]

2.3 CADRs 与肿瘤治疗反应的关系

116 例患者接受EGFRIs 治疗时间3～12 月，13例（11.2%）患者部分缓解（部分缓解组），43 例（37.1%）患者肿瘤稳定（稳定组），60 例（51.7%）患者肿瘤进展（进展组），3 组患者性别、年龄、疾病分期、病理类型、吸烟史和用药方案差异无统计学意义（P ＞0.05）。47 例患者CADRs 严重程度分级为0～1 级，69 例患者为2 级及以上。部分缓解组和稳定组的CADRs 2～3 级的发生率显著高于进展组（P ＜0.05），其中部分缓解组和稳定组的甲沟炎、红斑脱屑发生率显著高于进展组（P ＜0.05）。56 例患者（44.0%）疾病部分缓解或稳定，纳入优效组；60 例（56.0%）疾病进展，纳入非优效组。两组患者年龄、性别、疾病分期、病理类型、吸烟史及用药方案差异无统计学意义（P ＞0.05），优效组CADRs 2～3 级的发生率显著高于非优效组（P ＜0.05），其中治疗优效组痤疮样皮疹、红斑脱屑发生率显著高于非优效组（P ＜0.05），其他类型CADRs 发生率差异无统计学意义，见表3。

表3 优效与非优效患者CADRs 比较（n）

3 讨论

EGFRIs 广泛用于NSCLC 等多种晚期恶性肿瘤精准治疗，因EGFR 信号通路对皮肤发育与生理功能有重要作用，EGFRIs 干扰信号通路导致传导异常，可引起包括痤疮样皮疹、甲周改变、黏膜炎症和毛发异常等皮肤不良反应[7]。这些CADRs 通常为1～2 级，但部分严重者可影响生活质量和抗肿瘤疗效。本研究调查116 例接受奥希替尼、安罗替尼或阿美替尼治疗的患者，98 例（84.5%）患者发生不同类型的CADRs，最常见的是甲沟炎56 例（48.3%），以1 级和2 级为主，表现为拇趾甲周肉芽肿形成，痛感明显，影响患者正常生活；其次是痤疮样皮疹46 例（39.7%），皮疹以1 级和2 级为主，多数患者在1～2 周内发展，起初为瘙痒和感觉迟钝，几天后表现为发炎的丘疹或脓疱，随治疗时间延长可自行缓解或加重；再次是红斑脱屑43 例（37.1%）和黏膜炎31 例（26.7%），表现为轻度升高的红斑聚结丘疹或口腔溃疡，可自行缓解，但易复发；其他CADRs 表现为干燥症14 例（12.1%），毛发异常13 例（11.2%）；调查结果与邢如月等[8]研究类似。一般而言，对1～2级不良反应，采取生活方式及药物干预为主；对3级不良反应，除系统用药对症治疗外，必要时减量或暂停抗肿瘤靶向治疗[9]。

研究发现EGFRIs 引起的皮肤不良反应与肿瘤治疗反应呈正相关。DIENSTMANN R 等[10]研究发现，皮疹等CADRs 可作为肿瘤治疗效果的关联指标。本研究以肿瘤进展和转归而言，结果显示部分缓解组和稳定组的甲沟炎、红斑脱屑发生率明显高于进展组；以肿瘤治疗是否优效而言，结果显示患者出现痤疮样皮疹、红斑脱屑较其他类型CADRs，治疗反应更显著。两者可提示甲沟炎、痤疮样皮疹和红斑脱屑可以作为EGFRIs 抗肺癌治疗反应的关联指标。GISONDI P 等[11]研究发现，阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼和奥西替尼一线治疗NSCLC 时，2级及以上的CADRs 有利于肿瘤治疗。本研究从肿瘤进展和转归、肿瘤治疗是否优效均进行分析，2 级及以上CADRs 患者相比于0～1 级CADRs 患者，结果具有差异性，提示CADRs 严重程度也可作为EGFRIs 抗肺癌治疗反应的关联指标。此外，本研究中35 例患者可追溯到起始用药时间、CADRs 发生时间，CADRs 平均在治疗（14.78±10.76）天后发生。其余病例无法统计CADRs 起始发生时间，因样本数过少而无法确认其与三种EGFRIs 疗效的相关性，后续将继续扩大样本量和范围研究。

综上，本文报导了奥希替尼、安罗替尼和阿美替尼三种EGFRIs 治疗NSCLC 患者出现的皮肤不良反应类型及严重程度，发现甲沟炎、痤疮样皮疹、红斑脱屑、CADRs 严重程度可作为肿瘤治疗反应的关联指标，为评估临床预后提供了借鉴。但本研究作为回顾性调查仍有一定局限性，如病历数据不完整，皮肤不良反应的初筛由非皮肤科医护完成等，今后仍需进行前瞻性研究进一步验证。