2例自身免疫性胰腺炎的药学监护

揭 琼，陈禾凤

1南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）药学部，南京 210006；2上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海 200025

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）是一种罕见的特殊类型胰腺炎[1]。AIP 诊断时通常行内镜超声引导下细针穿刺（endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy，EUSFNA）获得组织活检标本。在AIP 整个诊治过程中，糖皮质激素用量和疗程、EUS-FNA 围操作期管理以及合并糖尿病患者血糖管理、合并肝功能异常者药物治疗均可能影响疾病预后，有必要进行相关药学监护[2，3]。故本文结合本院近期收治的2 例AIP 患者的诊治过程，对AIP 的药学监护进行分析总结，以供参考。

1 病史摘要

病例1：男性，69 岁，体重77 kg，右上腹钝痛伴背部不适1 月余，以 “急性自身免疫性胰腺炎，轻症；2 型糖尿病伴血糖控制不佳；高血压病3 级（极高危）”诊断入院。既往有2 型糖尿病病史5 余年，高血压病史40 余年，平素口服二甲双胍0.5 g bid、阿卡波糖0.1 g tid 降糖，厄贝沙坦氢氯噻嗪1 片qd降压。入院后完善相关检验检查IgG4 4.49 g·L-1↑、淀粉酶121 U·L-1↑和葡萄糖7.07 mmol·L-1↑等。磁共振胆胰管成像（magnetic resonance cholangiopancreatographg，MRCP）和胰腺MR 增强示AIP 可能性大。超声内镜示考虑AIP，肝外胆管轻度炎症考虑AIP 累及。EUS-FNA 涂片病理未见恶性依据。EUS-FNA 术后加用左氧氟沙星0.5 g ivgtt qd 抗感染，并予禁食补液、抑酸抑酶并治疗。术后次日体温升至38.6℃，白细胞计数8.92×109/L，中性粒细胞80.2%↑，C 反应蛋白58 mg·L-1，加用吗啉硝唑氰化钠注射液0.5 g ivgtt bid，术后第3 天起再次诉乏力伴背部刺痛不适，复查CT 示胰腺肿胀伴周围渗出，较前渗出增多，加用甲泼尼龙40 mg qd 静推，予禁食和肠外营养支持，5 天后症状好转，改口服醋酸泼尼松30 mg qd，予以出院。病理结果示散在淋巴细胞及浆细胞浸润。

病例2：男性，60 岁，体重74 kg，反复全腹痛3月余，以“自身免疫性胰腺炎；冠状动脉粥样硬化性心脏病”诊断入院。既往有冠状动脉粥样硬化性心脏病8 月余，口服地尔硫艹卓缓释片、瑞舒伐他汀钙片、美托洛尔缓释片和氯吡格雷治疗。入院完善IgG4 6.51 g·L-1↑、淀粉酶54 U·L-1、脂肪酶108.0 IU·L-1↑、胆汁酸272.4 μmol·L-1↑、丙氨酸氨基转移酶240 IU·L-1↑、天冬氨酸氨基转移酶99 IU·L-1↑、碱性磷酸酶207 IU·L-1↑、总胆红素28.0 μmol·L-1和直接胆红素8.2 μmol·L-1↑等相关检验检查。超声内镜示符合AIP 征象。胰腺MR 增强和MRCP 示AIP 可能。头MR 平扫示双侧泪腺肿大。EUS-FNA 涂片病理未见恶性依据。临床考虑AIP，予以口服醋酸泼尼松片20 mg qd，熊去氧胆酸胶囊250 mg tid 治疗后出院。病理结果示胰腺间质纤维组织增生，散在淋巴细胞及浆细胞浸润，未见肯定异型成分。

2 AIP 诊治分析及药学监护

2.1 糖皮质激素药学监护

糖皮质激素是AIP 一线用药。两例患者均有腹痛胰腺受累症状伴双侧颌下腺和腮腺、泪腺等其他器官受累症状，符合用药指征[4]。大多数指南推荐初始诱导缓解为泼尼松0.6～1.0 mg·kg-1·d-1或30～40 mg·d-1。如果患者症状较轻或合并糖尿病可酌情减量，诱导缓解所必需的最小初始剂量为20 mg·d-1。病例1 虽合并糖尿病且血糖控制不佳，但因症状反复且住院期间进一步加重，故初始给予40 mg 注射用甲泼尼龙诱导治疗，症状改善后改口服泼尼松继续治疗[4，5]。病例2 予20 mg 醋酸泼尼松治疗，均符合推荐剂量。

AIP 合并糖尿病约占AIP 患者的66.5%，糖皮质激素可能影响血压和血糖水平，故临床药师重点对住院期间患者激素疗效及血压、血糖、电解质进行监测（表1），并进行口服激素的用药宣教及随访。两例患者予激素治疗后，腹部不适症状均改善，用药期间血压和电解质达到基本正常水平。早晨服用激素类药物，可与人体生理状态同步从而减少药物不良反应发生情况。临床药师告知患者应晨起顿服，并建议出院后仍需密切监测血压、血糖、骨质疏松和白内障等不良反应。病例1 出院2 个月复查IgG4 4.18 g·L-1较前下降，胰腺CT 提示胰腺肿胀有所改善；病例2 出院1 个月复查IgG4 3.59 g·L-1，上腹部CT 提示胰腺肿胀伴周围渗出，较前均有明显改善。

表1 糖皮质激素主要监测指标

2.2 EUS-FNA 围操作期监护和合并肝功能异常治疗监护

病例1 在EUS-FNA 操作后次日出现发热、白细胞计数、中性粒细胞百分比和C 反应蛋白升高，随后出现症状加重及影像学改变。患者出现发热、炎症指标升高和腹痛的原因是什么，如何进一步治疗?根据AIP 诊断相关指南和我国患者临床特征研究可知[6，7]，腹痛是继黄疸外AIP 患者的第二临床表现特征；此外，EUS-FNA 常见的并发症也包括急性胰腺炎，发病率为0.19%～2.35%。综合患者临床特点、疾病进展时间，考虑为AIP 急性发作，同时不排除EUS-FNA 术后并发胰腺炎引起的腹背部疼痛症状。临床药师建议，鉴于消化道常见病原菌G-和厌氧菌，EUS-FNA 术后感染可选用喹诺酮类、三代头孢±甲硝唑等抗感染。初始左氧氟沙星治疗基础上，结合院内品种和抗菌活性，医师药师讨论后于术后第3 天加用吗啉硝唑氯化钠注射液加强厌氧菌治疗，热峰下降至37.5℃，但白细胞计数、中性粒细胞百分比仍继续升高，C 反应蛋白升高至161 mg·L-1↑，淀粉酶47 U·L-1。建议继续抗感染治疗，同时加用甲泼尼龙40 mg qd 静推。采纳上述治疗后，患者腹背部疼痛不适较前明显好转，体温和C 反应蛋白水平改善。

病例2 入院时转氨酶和胆红素指标异常。AIP相关指南未提及AIP 患者合并肝功能异常是否需要使用抗炎保肝药。临床药师查阅相关资料，根据《肝脏炎症及其防治专家共识》对于肝脏炎症无论是否存在有效的病因疗法，均应考虑实施抗炎保肝治疗[8]。抗炎类与细胞膜修护类保肝治疗可从不同环节起到保肝效果。该患者丙氨酸氨基转移酶240 IU·L-1↑升高大于正常范围2 倍以上，建议可给予肝细胞膜修复保护剂多烯磷脂酰胆碱。患者第8天胰腺MR 增强提示AIP 可能，启用泼尼松20 mg qd 口服治疗原发病[9]。上述治疗后，出院前复查肝功能指标均较前明显降低，出院继续给予泼尼松和熊去氧胆酸治疗，嘱患者定期监测肝功能，并密切观察皮肤巩膜有无出现黄染。

2.3 血糖管理

病例1 患者糖化血红蛋白6.7%↑，不排除胰源性糖尿病可能。研究表明[10]，AIP 诊断前已患有糖尿病相比其他患者血糖恶化风险高，因此住院期间密切监测血糖尤为重要。

入院后嘱患者糖尿病饮食同时监测每日三餐前后及睡前血糖。临床药师查阅相关资料协助制定血糖监护方案，明确血糖控制目标以及降糖药物选择。对于AIP 合并糖尿病患者住院期间的血糖控制目标，参考《中国住院患者血糖管理专家共识》[11]建议空腹或餐前血糖值建议控制在6.1～7.8 mmol·L-1，餐后2 h 血糖7.8～10.0 mmol·L-1。同时该患者本次住院拟行EUS-FNA，围操作期停用口服降糖药和手术应激使感染和心脑血管事件风险增加，影响远期预后，均需要密切监测血糖。有学者建议[12]，糖尿病患者围术期血糖管理应结合操作特点、术前血糖水平，术后空腹血糖建议控制在6～7 mmol·L-1，餐后2 h血糖控制在10 mmol·L-1以内。另该患者不排除胰源性糖尿病，相关文献提出胰源性糖尿病的治疗应避免威胁生命的低血糖状态[13，14]。综上，根据患者既往空腹血糖和糖化血红蛋白水平，建议该患者住院期间空腹或餐前血糖值控制在6.1～7.8 mmol·L-1，餐后2 h 血糖控制在7.8～10.0 mmol·L-1。

目前尚无专门针对胰源性糖尿病患者降糖药物治疗的有效性和安全性研究[15]。现大多证据支持二甲双胍可作为一线用药，该药不仅可降低血糖，还可减少胰腺癌发生的风险[16，17]。若血糖控制不佳，必要时增加胰岛素治疗。其他口服降糖药引起低血糖风险较高，或可加重AIP 患者胃肠道反应影响营养物质吸收，或能增加患者胰腺癌风险，需谨慎使用。该患者此次AIP 发病前长期口服二甲双胍0.5 g bid 和阿卡波糖0.1 g tid 治疗，血糖控制尚可，建议入院后先继续按原方案治疗，后期根据血糖情况必要时调整药物剂量和加用胰岛素。该患者住院共20 天，临床药师对其血糖进行监测，其中14 d 空腹血糖波动在5.8～7.7 mmol·L-1，6 d 空腹血糖波动在8～11.2 mmol·L-1，在住院第17 天晚餐前和第18 天午餐后血糖为18 mmol·L-1和16 mmol·L-1，及时给予胰岛素4 U 皮下注射，血糖改善，后未再使用胰岛素。

3 总结

AIP 是一种独特和罕见的胰腺炎疾病，具有自身免疫性特征，其诊断往往是隐性的。本文纳入2例AIP 患者，从AIP 诊断与药物治疗、AIP 患者合并糖尿病的血糖管理、EUS-FNA 围术期管理和肝功能异常特殊人群的管理等多个方面对该病的诊治过程和药学监护内容进行总结，结果发现：①对于糖皮质激素初始剂量的选择需根据患者体重或合并症进行综合考虑；需告知患者服用时间，嘱其应严格遵医嘱，监护糖皮质激素可能引起的血压、血糖和电解质紊乱等指标并及时采取措施；②应注意AIP 合并糖尿病患者的血糖控制目标及降糖药物的选择；③EUS-FNA 围操作期注意事项：并发症发生率低，但仍可能发生感染并发症，需及时关注患者可能出现的症状如发热、腹背痛等，并及时抗感染治疗；④对于合并肝功能异常的AIP 患者明确诊断后及时启用激素，并可考虑使用抗炎保肝药，用药期间密切关注患者肝功能变化，必要时调整方案。