基于FDA不良事件报告系统的利奥西呱不良事件信号挖掘与分析

杨 健，郭丽萍，万 盟，赵 拯

南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）药学部，南京 210006

利奥西呱（riociguat）是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶（soluable guanylated cyclase，sGC）激动剂，具有双重作用机制。一方面通过稳定一氧化氮（nitric oxide，NO）-sGC 的结合而增强sGC 对内源性NO 的敏感性，另一方面可以不依赖于NO 而直接刺激sGC，最终可激活NO-sGC-cGMP（环磷酸鸟苷）通路，增加cGMP 的生成，发挥舒张血管和抗重塑的作用[1，2]。利奥西呱分别于2013 年10 月和2014年3 月被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准，作为孤儿药用于治疗动脉性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH）和术后持续性/复发性慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）或不能手术的CTEPH[3]。利奥西呱是目前唯一获批CTEPH 适应证的靶向治疗药物，《中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021 版）》推荐不能手术或术后存在持续性或再发性肺动脉高压患者应用靶向药物治疗，首选sGC 激动剂利奥西呱[4]。

在临床试验中，与利奥西呱相关的不良事件（adverse events，AEs）主要包括头痛、头晕、消化不良、外周水肿和低血压等[5]，然而这些临床试验的研究周期短、纳入的受试者数量少，难以发现一些罕见的、迟发的不良事件。随着利奥西呱在临床应用越来越广泛，其在真实世界的安全性也备受关注。自发报告是药品上市后最重要的不良事件监测方法，对自发报告系统进行风险信号挖掘，可以有效评价药物在真实世界使用的安全性[6]。美国FDA 不良事件报告系统（FDA adverse events reporting system，FAERS）是一个自发报告药品不良事件信息的数据库，可为药品上市后的安全监测提供重要的数据来源。本研究基于FAERS 数据库，对利奥西呱不良事件风险信号进行挖掘和分析，以期为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索

将FAERS 数据库中2013 年10 月1 日～2022年12 月31 日的原始数据导入SAS 9.4 软件，经过去重后，以“RIOCIGUAT”“RIOCIGUAT.”“RIOCIGUAT（GUANYLATE CYCLASE STIMULATOR）”“Riociguat specialty pharmacy provider”“RIOCIGUAT SPECIALTY PHARMACY PROVIDER”“RIOCIGUAT 0.5 MG BAYER”“Riociguat”“ADEMPAS”和“Adempas”为检索字段，进行精确匹配，得到以利奥西呱为主要可疑药物的不良事件报告，并采用国际医学用语词典（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）（26.0 版）中的首选术语（preferred term，PT）和系统器官分类（system organ class，SOC）对不良事件进行规范化编码。

1.2 风险信号挖掘

风险信号的挖掘采用比例失衡法中的报告比值比法（reporting odds ratio，ROR）和比例报告比值（proportional reporting ratio，PRR）的英国药品和保健产品管理局综合标准法（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA），各方法的计算公式参照既往研究[7]。当同时满足目标不良事件报告数≥3，ROR 的95%CI 下限＞1 且PRR ＞2，χ2＞4，则表示产生一个不良事件的风险信号[8]。

1.3 不良事件发生时间分析

不良事件的诱发时间定义为不良事件发生日期和利奥西呱开始使用日期之间的间隔。剔除日期输入不准确、错误以及缺失的报告，考察不良事件发生时间的分布特征。

1.4 风险信号分层分析和统计学检验

将报告例数大于100 的PT 按性别、年龄和体重分别进行分层分析，考察不同人群服用利奥西呱发生不良事件的差异，统计分析采用SPSS 21.0 软件，计数资料以占比（%）表示，采用卡方检验，P ＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 利奥西呱不良事件报告的基本情况

检索到以利奥西呱为主要可疑药物的不良事件报告共计10 528 份，报告例数呈现逐年递增的趋势。上报者以女性（67.73%）和＞64 岁老年患者（46.98%）为主，患者体重数据缺失较多（59.14%）。严重不良事件以住院或住院时间延长（41.12%）为主，其次为死亡（28.99%）。

2.2 利奥西呱不良事件的诱发时间

具有准确日期信息的不良事件报告共有3200份。如图1 所示，不良事件发生的中位时间为183 d（四分位间距：38～618 d），不良事件发生在服药30 d内的报告共有706 例，以头晕、头痛、低血压、水肿和消化道症状为主；发生在服药1 年后的共有1160例，以死亡和住院为主。

图1 利奥西呱不良事件的诱发时间图

2.3 利奥西呱不良事件风险信号的SOC

共挖掘出305 个不良事件信号的PT，报告例数共计21 661，涉及20 个SOC，主要是全身性疾病及给药部位各种反应，其次是呼吸系统、胸及纵隔疾病、各类神经系统疾病等，见图2。

图2 利奥西呱不良事件风险信号的SOC

2.4 利奥西呱不良事件重点SOC 下的PT 分布

统计临床重点关注的SOC 项下报告例数靠前的PT，并剔除其中与肺动脉高压临床症状一致的信号，包括呼吸困难、胸痛、干咳和肺高压。如表1 所示，存在说明书中未记载的多个可能不良事件，包括反应迟缓、鼻窦疾病、偏侧感觉缺失、肠道梗阻、颌骨疼痛、硬皮病、听觉障碍、心包积液、胆囊炎等。

表1 利奥西呱不良事件重点SOC 下的PT 分布

2.5 利奥西呱不良事件的分层分析

如表2 所示，女性患者出现头痛、心悸和颌骨疼痛的概率显著高于男性，而男性患者发生咯血的概率显著高于女性。18～64 岁的患者发生头痛、心悸、颌骨疼痛和咯血概率显著高于64 岁以上患者，而后者出现外周水肿（肿胀）、舒张压降低和贫血的概率显著增加，未发现体重因素显著影响利奥西呱不良事件的发生。

3 讨论

3.1 不良事件报告的基本情况

肺动脉高压注册登记中心REVEAL 的研究表明[9]，患者平均发病年龄为50.1 岁，女性人数明显高于男性。在近期的注册研究中，中老年患者呈增多趋势[4]。本研究收集利奥西呱自上市以来近十年的不良事件报告，结果也显示上报者以女性和老年患者为主。肺动脉高压作为罕见病，成人发病率约为2.4/百万人年，患病率约为15/百万[10]，本研究收集的报告例数达10 528 份，为分析利奥西呱在真实世界里的不良事件提供了丰富的数据来源。

本研究中住院和死亡等严重不良事件的报告例数较多，分别占比41.12%和28.99%。传统治疗年代，肺动脉高压的自然预后差，中位生存期只有2.8 年，随着靶向药物的广泛应用，患者5 年生存率由34%提高到57%[11]。肺动脉高压的临床症状缺乏特异性，常为劳累后诱发，表现为疲劳乏力、胸闷胸痛、呼吸困难、干咳恶心等[4]，REVEAL 研究显示21.1%的患者在确诊之前，症状已经持续2年以上[12]，诊断和治疗的延迟影响了预后。本研究中，利奥西呱不良事件发生的中位时间较长，在服药1 年后发生的占比较多，这可能与患者诊断延迟、治疗后疾病进展导致住院及最终死亡的例数较多有关。

3.2 已知的不良事件

FAERS 作为自发呈报系统，患者在主诉不良事件时，常会将疾病的临床表现作为药品不良反应进行上报。因此，本研究在分析时，剔除了与肺动脉高压临床症状一致的信号。结果表明，利奥西呱不良事件信号主要涉及的SOC 与药品说明书记载一致，包括全身性疾病及给药部位各种反应、呼吸系统、胸及纵隔疾病、各类神经系统疾病等。利奥西呱Ⅲ期临床试验PATENT-1[13]和CHEST-1[14]的结果均显示最常见的不良事件包括头痛、头晕、外周水肿和消化不良等症状，这与本研究的结果一致。这些不良反应大多比较轻微可控，临床上应及时告知患者，必要时做好药物干预以缓解症状。不良事件中低血压和晕厥一般认为与利奥西呱的舒张血管作用有关[15]，药品说明书指出，收缩压低于95 mmHg的患者禁用利奥西呱，医师在开具利奥西呱处方前，应仔细询问患者是否正在接受降压治疗或者存在静息期低血压。特异性5 型磷酸二酯酶抑制剂西地那非与利奥西呱联合应用会出现收缩压降低的累加效果进而导致高停药率[16]，临床应禁止两药联用。虽然大多不良事件并不严重，但本研究也发现了一些严重出血事件，比如咯血、肺出血、呕血和内出血，这些事件可能是由于利奥西呱对全身血管张力的显著扩张作用，导致心输出量增加，肺毛细血管血流量加大[17]。由于缺乏对肺循环的选择性，在治疗开始时，应根据每位患者实际情况调整利奥西呱的剂量，进行个体化给药，确保不会发生过度降压的情况。

3.3 新的不良事件

本研究也发现利奥西呱说明书中未记载的不良事件，其中颌骨疼痛的报告例数最多。有文献报道，靶向药物前列环素受体激动剂司来帕格[18]和前列环素类似物[19，20]在治疗肺动脉高压时，颌骨疼痛是常见的不良事件，因此不能排除颌骨疼痛的上报者在服用利奥西呱的同时也服用了这些药物。鼻窦疾病、肠道梗阻和食管炎等不良事件可能与利奥西呱的长期治疗有关，当患者出现鼻衄、鼻充血、腹胀、胃食管反流等症状时，应予以重视，及时采取干预措施。心包积液、房扑、心内血栓和房性心动过速等不良事件也多有报告，由于肺动脉高压晚期可见室上性心律失常，尤其是心房扑动和心房颤动[4]，因此当患者服用利奥西呱后出现上述不良事件，应注意与疾病进展的症状进行区分，鉴于利奥西呱的强舒张血管作用，临床应重视该药对心脏和血管可能造成的影响，密切监测患者的心功能。耳漏、听觉障碍、耳充血、急性胆囊炎等不良事件少有报告，建议临床使用利奥西呱时，关注该药对耳及肝胆系统可能造成的影响。

3.4 不同人群发生不良事件的差异

本研究发现，女性患者出现头痛、心悸和颌骨疼痛的概率显著高于男性，而男性患者发生咯血的概率显著高于女性。18～64 岁的患者发生头痛、心悸、颌骨疼痛和咯血概率显著高于64 岁以上患者，而后者出现外周水肿（肿胀）、舒张期低血压和贫血的概率显著增加。药代动力学研究表明[21]，女性服用利奥西呱后峰浓度显著高于男性，但两者总暴露量相似；老年人群（≥65 岁）代谢能力低，肾清除率下降，利奥西呱的总暴露量高于年轻患者40%，这可能部分解释老年患者更易发生水肿和舒张期低血压。然而，性别和年龄对利奥西呱不良事件的影响与其药代动力学特征并没有表现出很好的一致性，可能与患者间的个体差异有关，临床实践应加以关注，并在后续研究中加以验证。

总之，临床使用利奥西呱时，应重点关注其强舒血管效应所带来的心血管不良事件，必要时采取个体化给药方案；头痛头晕和胃肠系统等轻微不良事件应及时告知患者，必要时采用药物干预；特别关注性别和年龄对不良事件发生的影响，在临床实践中进一步验证；还需关注未载入说明书的不良事件，全面保障患者用药安全。