阿帕他胺致重症多形红斑1例
2023-11-30黄令杰李金雨
黄令杰,林 山,李金雨
第九〇九医院 厦门大学附属东南医院 泌尿外科,福建漳州 363000
阿帕他胺是一种新型口服雄激素受体信号抑制剂,用于治疗非转移性去势抵抗前列腺癌和转移性去势敏感前列腺癌。虽有阿帕他胺相关的皮肤不良反应报道,但致重症较罕见。本文报道使用阿帕他胺后出现重症多形红斑(Stevens Johnson syndrome,SJS)1 例,以供参考。
1 病例资料
患者男,70 岁,因“全身皮疹伴破溃7 天”于2022 年8 月27 日入院。患者两年前明确诊断前列腺癌并骨转移,39 天前首次开始口服阿帕他胺240 mg·d-1进行内分泌治疗,睾酮可达去势水平,前列腺特异抗原<2 ng·mL-1。半月前于我院行第六次多西他赛化疗及皮下注射戈舍瑞林去势治疗。7 天前出现全身性红色皮疹,后逐渐出现局部皮肤破溃瘙痒。既往未发现药物及食物过敏,无特殊基础疾病。入院查体:体温36.3℃,心率78 次/min,呼吸20次/min,血压130/90 mmHg,全身广泛出现红色皮疹,呈对称性、多形性、融合成片,头面部可见水泡样皮疹伴破溃,背部、小腿皮肤大片糜烂渗出(图1)。轮椅推入病房,双下肢疼痛乏力,精神差。入院检验:白细胞16.81×109/L、中性粒细胞13.43×109/L、血红蛋白105 g·L-1、钾3.39 mmol·L-1、钠133.4 mmol·L-1、白蛋白23.6 g·L-1。胸部X 线片无明显异常。请药学科、皮肤科会诊后,诊断考虑为重症多形红斑形药疹伴感染。入院后停用阿帕他胺,予甲泼尼龙80 mg·d-1静脉滴注;口服抗组胺药氯雷他定10 mg·d-1、依巴斯汀10 mg·d-1;醋酸地塞米松乳膏涂红斑处,每日2 次,红霉素软膏涂糜烂、结痴处,康复新液涂口唇及漱口;联合使用头孢他啶+多西环素抗感染;纠正电解质失衡、护胃、静滴白蛋白等对症营养支持治疗。8 月31 日患者出现高热,予更换哌拉西林钠舒巴坦钠抗感染治疗,仍不可排除过敏性发热。9 月5 日患者红斑未再进展,下肢红斑颜色加深,后背创面新鲜,可见脓性渗出,仍有反复发热,复查血常规:白细胞20.51×109/L、中性粒细胞8.52×109/L、嗜酸细胞7.78×109/L、血红蛋白98 g·L-1、C-反应蛋白90.92mg·L-1。伤口分泌物培养提示:溶血葡萄球菌,血培养无异常,予静脉滴注免疫球蛋白12.5 g·d-1,抗感染治疗同前。9 月9 日皮疹稍有消退,甲泼尼龙琥珀酸钠减量为60 mg·d-1。患者依旧间歇性发热,9 月11 日患者多次血培养后提示:耐甲氧西林葡萄球菌阳性,根据药敏试验,予利奈唑胺抗感染治疗,甲泼尼龙减量为40 mg·d-1。此后,患者体温较前明确控制,血象降低,皮疹逐渐消退,色素沉着,创面缩小(图2),继续降低甲泼尼龙用量,9 月26 日病情稳定后,停利奈唑胺,继续加强创面护理。患者出院后我院定期随访,并更改为恩扎鲁胺继续治疗,未再出现皮疹,去势效果理想。
图1 背部红斑
图2 治疗后背部皮肤创面
2 讨论
2.1 不良反应关联性评价
重症多形红斑是一种极少见且可致死的皮肤病变,表现为黏膜表皮坏死松解[1],该病诱发因素包括药物、感染及物理化学因素等。本例患者既往无药物过敏史和特殊饮食,除阿帕他胺外,其余去势治疗药物多次使用未见不适,考虑该病为阿帕他胺不良反应所致,为寻找致敏的相关药物,避免二次伤害,根据2016 年英国SJS 管理指南,使用表皮坏死松解的药物因果关系算法评分进行因果关系评价[2]:极不可能(<0 分),不可能(0~1 分),可能(2~3 分),极有可能(4~5 分),非常极有可能(≥6 分)。本例患者可疑药物评分结果如下:阿帕他胺4 分,判断为“极有可能”,多西他赛-1 分,戈舍瑞林-3,均判断为“极不可能”。因此认为本例患者重症多形红斑可能由阿帕他胺诱发。
FDA 国际多中心随机三期对照实验SPARTAN研究[3]和TITAN 研究[4]中,阿帕他胺致皮肤不良反应发生率分别为23.8%和27.1%,出现皮肤不良反应中位时间分别是开始服药后的82 d 和80.5 d。在阿帕他胺诱发中毒性表皮坏死松解症病例中,发病时间间隔似乎比其他病例更短(2~6 周)。因此,服用阿帕他胺的患者早期出现皮疹可能是严重不良反应的标志[5]。
2.2 阿帕他胺相关皮肤不良反应的临床治疗
临床上阿帕他胺相关的皮肤不良反应以轻中度皮疹为主,大多数患者可通过停药、局部或全身使用糖皮质激素以及口服抗组胺药物使症状缓解[5],并根据是否有皮疹破溃、化脓,适当予抗生素预防感染。一旦患者皮肤黏膜破溃,可能导致体液大量流失,出现水电解质紊乱、血浆白蛋白水平下降、肝肾功能不全以及皮肤破溃后的继发性感染等情况,因此支持治疗需要密切观察患者生命体征、积极纠正水电解质失衡、营养支持、加强皮肤黏膜保护、止痛、预防感染等。对于创面的护理,可采用长效抗菌敷料及抗菌软膏外用涂于患处等方法,如糖皮质激素、抗组胺药物。目前糖皮质激素的使用方案缺乏有效研究证明,仍存在争议,本例使用方案为甲泼尼龙80 mg 静脉注射,每日一次,病情控制后逐渐减量。胃肠道受累的SJS 患者中糖皮质激素的使用更为棘手,有加重粘膜脱落、胃肠道出血和穿孔的风险。因此,治疗的选择多基于指南和经验,多学科综合治疗必不可少,应根据患者个人情况确定。静脉滴注免疫球蛋白具有抑制角质形成细胞的凋亡、减轻毒素以及增强免疫、预防感染的作用,被广泛用于SJS的治疗,但其有效性争议越来越大。此外,有报道肿瘤坏死因子-α 拮抗剂在治疗SJS 中取得满意疗效的案例,但目前临床数据不足,对其有效性及安全性尚未达成共识。