阿帕他胺致重症多形红斑1例

黄令杰，林 山，李金雨

第九〇九医院 厦门大学附属东南医院 泌尿外科，福建漳州 363000

阿帕他胺是一种新型口服雄激素受体信号抑制剂，用于治疗非转移性去势抵抗前列腺癌和转移性去势敏感前列腺癌。虽有阿帕他胺相关的皮肤不良反应报道，但致重症较罕见。本文报道使用阿帕他胺后出现重症多形红斑（Stevens Johnson syndrome，SJS）1 例，以供参考。

1 病例资料

患者男，70 岁，因“全身皮疹伴破溃7 天”于2022 年8 月27 日入院。患者两年前明确诊断前列腺癌并骨转移，39 天前首次开始口服阿帕他胺240 mg·d-1进行内分泌治疗，睾酮可达去势水平，前列腺特异抗原＜2 ng·mL-1。半月前于我院行第六次多西他赛化疗及皮下注射戈舍瑞林去势治疗。7 天前出现全身性红色皮疹，后逐渐出现局部皮肤破溃瘙痒。既往未发现药物及食物过敏，无特殊基础疾病。入院查体：体温36.3℃，心率78 次/min，呼吸20次/min，血压130/90 mmHg，全身广泛出现红色皮疹，呈对称性、多形性、融合成片，头面部可见水泡样皮疹伴破溃，背部、小腿皮肤大片糜烂渗出（图1）。轮椅推入病房，双下肢疼痛乏力，精神差。入院检验：白细胞16.81×109/L、中性粒细胞13.43×109/L、血红蛋白105 g·L-1、钾3.39 mmol·L-1、钠133.4 mmol·L-1、白蛋白23.6 g·L-1。胸部X 线片无明显异常。请药学科、皮肤科会诊后，诊断考虑为重症多形红斑形药疹伴感染。入院后停用阿帕他胺，予甲泼尼龙80 mg·d-1静脉滴注；口服抗组胺药氯雷他定10 mg·d-1、依巴斯汀10 mg·d-1；醋酸地塞米松乳膏涂红斑处，每日2 次，红霉素软膏涂糜烂、结痴处，康复新液涂口唇及漱口；联合使用头孢他啶+多西环素抗感染；纠正电解质失衡、护胃、静滴白蛋白等对症营养支持治疗。8 月31 日患者出现高热，予更换哌拉西林钠舒巴坦钠抗感染治疗，仍不可排除过敏性发热。9 月5 日患者红斑未再进展，下肢红斑颜色加深，后背创面新鲜，可见脓性渗出，仍有反复发热，复查血常规：白细胞20.51×109/L、中性粒细胞8.52×109/L、嗜酸细胞7.78×109/L、血红蛋白98 g·L-1、C-反应蛋白90.92mg·L-1。伤口分泌物培养提示：溶血葡萄球菌，血培养无异常，予静脉滴注免疫球蛋白12.5 g·d-1，抗感染治疗同前。9 月9 日皮疹稍有消退，甲泼尼龙琥珀酸钠减量为60 mg·d-1。患者依旧间歇性发热，9 月11 日患者多次血培养后提示：耐甲氧西林葡萄球菌阳性，根据药敏试验，予利奈唑胺抗感染治疗，甲泼尼龙减量为40 mg·d-1。此后，患者体温较前明确控制，血象降低，皮疹逐渐消退，色素沉着，创面缩小（图2），继续降低甲泼尼龙用量，9 月26 日病情稳定后，停利奈唑胺，继续加强创面护理。患者出院后我院定期随访，并更改为恩扎鲁胺继续治疗，未再出现皮疹，去势效果理想。

图1 背部红斑

图2 治疗后背部皮肤创面

2 讨论

2.1 不良反应关联性评价

重症多形红斑是一种极少见且可致死的皮肤病变，表现为黏膜表皮坏死松解[1]，该病诱发因素包括药物、感染及物理化学因素等。本例患者既往无药物过敏史和特殊饮食，除阿帕他胺外，其余去势治疗药物多次使用未见不适，考虑该病为阿帕他胺不良反应所致，为寻找致敏的相关药物，避免二次伤害，根据2016 年英国SJS 管理指南，使用表皮坏死松解的药物因果关系算法评分进行因果关系评价[2]：极不可能（＜0 分），不可能（0～1 分），可能（2～3 分），极有可能（4～5 分），非常极有可能（≥6 分）。本例患者可疑药物评分结果如下：阿帕他胺4 分，判断为“极有可能”，多西他赛-1 分，戈舍瑞林-3，均判断为“极不可能”。因此认为本例患者重症多形红斑可能由阿帕他胺诱发。

FDA 国际多中心随机三期对照实验SPARTAN研究[3]和TITAN 研究[4]中，阿帕他胺致皮肤不良反应发生率分别为23.8%和27.1%，出现皮肤不良反应中位时间分别是开始服药后的82 d 和80.5 d。在阿帕他胺诱发中毒性表皮坏死松解症病例中，发病时间间隔似乎比其他病例更短（2～6 周）。因此，服用阿帕他胺的患者早期出现皮疹可能是严重不良反应的标志[5]。

2.2 阿帕他胺相关皮肤不良反应的临床治疗

临床上阿帕他胺相关的皮肤不良反应以轻中度皮疹为主，大多数患者可通过停药、局部或全身使用糖皮质激素以及口服抗组胺药物使症状缓解[5]，并根据是否有皮疹破溃、化脓，适当予抗生素预防感染。一旦患者皮肤黏膜破溃，可能导致体液大量流失，出现水电解质紊乱、血浆白蛋白水平下降、肝肾功能不全以及皮肤破溃后的继发性感染等情况，因此支持治疗需要密切观察患者生命体征、积极纠正水电解质失衡、营养支持、加强皮肤黏膜保护、止痛、预防感染等。对于创面的护理，可采用长效抗菌敷料及抗菌软膏外用涂于患处等方法，如糖皮质激素、抗组胺药物。目前糖皮质激素的使用方案缺乏有效研究证明，仍存在争议，本例使用方案为甲泼尼龙80 mg 静脉注射，每日一次，病情控制后逐渐减量。胃肠道受累的SJS 患者中糖皮质激素的使用更为棘手，有加重粘膜脱落、胃肠道出血和穿孔的风险。因此，治疗的选择多基于指南和经验，多学科综合治疗必不可少，应根据患者个人情况确定。静脉滴注免疫球蛋白具有抑制角质形成细胞的凋亡、减轻毒素以及增强免疫、预防感染的作用，被广泛用于SJS的治疗，但其有效性争议越来越大。此外，有报道肿瘤坏死因子-α 拮抗剂在治疗SJS 中取得满意疗效的案例，但目前临床数据不足，对其有效性及安全性尚未达成共识。