乙型肝炎病毒母婴传播阻断的研究进展与展望

贾再明，王翠敏

（1.右江民族医学院研究生学院；2.广西医学科学院·广西壮族自治区人民医院产科，广西 南宁 530000）

在中国，母婴传播（mother-to-child transmission，MTCT）是新发乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的主要来源，占新发感染的40%～50%，多发生在围生期[1]。据资料显示，我国女性HBV 感染率为6%～8%[2]。通过联合免疫措施，阻断HBV MTCT 的成功率可以达到90%～95%，但是如果母体的乙肝e 抗原阳性且HBVDNA 水平高，失败的风险便增加到8%～15%[3]。我国目前控制HBV MTCT 的主要策略包括：对备婚和孕期的妇女进行HBV 筛查；新生儿出生后立即接种乙型肝炎疫苗和HBIG；对HBV-DNA 水平高的孕妇在孕期进行抗病毒药物治疗[4]。国内实践表明，对乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性的新生儿及时注射乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）和乙肝疫苗是成功阻断HBV MTCT 的关键[4]。本文将对这些常见的HBV MTCT 防治策略进行综合总结和评估。

1 阻断垂直传播的策略

1.1 HBV 早期筛查及宣教我国是HBV 的高发区，因此对孕妇进行HBV 感染标志物的普遍筛查对阻断MTCT具有至关重要的意义。根据我国关于防止HBV MTCT 的相关指南，所有孕产妇应在孕早期进行乙肝、梅毒等疾病的筛查，且筛查率应达到70%以上[5]。通过婚前和产前的常规医疗检查服务，对夫妻双方进行预防HBV MTCT的健康教育，并鼓励他们及早接受疾病筛查。对于HBV感染的妇女，应及时进行干预，实施早期诊断和治疗；对于已感染的孕妇，应进行专项管理，符合条件的孕妇应进行抗病毒药物治疗；而对于母体感染HBV 的新生儿，应尽快明确感染情况，并强化健康管理，建立完善的追踪随访机制，以确保免疫治疗流程的有效性、规范性，及后续信息对接的完整性[6]。

然而，目前公众对HBV MTCT 的危害及抗病毒治疗的重要性了解不足。一些孕妇忽视了产前检查的重要性，错过了及早发现并阻断HBV MTCT 的机会。此外，部分高水平HBV-DNA 的孕妇拒绝接受HBV 抗病毒治疗，这些因素都导致HBV MTCT 的风险提高。这些现象凸显了针对适龄女性进行产前和婚前的宣教和HBV 筛查的重要性[7]。

1.2 HBV 免疫预防

1.2.1 乙型肝炎疫苗 乙型肝炎疫苗是由减毒或灭活的菌苗经过纯化提取的抗原和类毒素制成。接种疫苗后，可以刺激机体产生抗体，从而阻止HBV 的入侵，甚至破坏和清除已经入侵的病毒的基因结构，阻止其繁殖[8]。有研究指出，及时接种乙型肝炎疫苗是目前阻断HBV MTCT 最经济且可行的方法[9]。

全国范围内的调查数据显示，自2014 年以来，我国5岁以下儿童的HBV 感染率已降至0.3%，这强有力地证明了给予婴幼儿乙型肝炎疫苗接种及对HBV 感染产妇进行MTCT 阻断综合干预的效果显著[10]。

1.2.2 乙型肝炎免疫球蛋白 HBIG 是从携带HBsAg 阳性的健康人体内提取的血清中通过浓缩和纯化分离而来，去除病毒并灭活后制成的高效价免疫球蛋白。由于HBIG无法进入肝细胞，所以需要在HBV 尚未侵入肝细胞时使用HBIG。因此，在新生儿出生后的6 h 内注射HBIG 效果最佳[11]，最晚不超过12 h。人体内的HBIG 能特异性地结合HBsAg 产生乙型肝炎表面抗体（Hepatitis B surface antibodies，HBsAb），该抗体能迅速中和体内游离的HBV，从而实现被动免疫。HBIG 具有高度的安全性，新生儿对其的耐受性良好。与其他免疫球蛋白相比，HBIG 所引发的过敏反应较少，且不良反应程度轻。至今，使用HBIG 并未出现肾脏损伤或血液疾病等重大不良反应。

1.2.3 乙型肝炎疫苗结合乙型肝炎免疫球蛋白 自1992 年我国将乙型肝炎疫苗接种纳入儿童计划免疫以来，对于阻断HBV MTCT 的控制力度持续加强。到了2002 年，乙型肝炎疫苗开始免费接种。再到2011 年，实施了HBIG 与乙型肝炎疫苗免费联合接种政策，我国的HBV MTCT 传播率因此明显下降。研究显示，母体感染HBV 的新生儿单独采用乙型肝炎疫苗阻断MTCT 的成功率为87.8%，但如果联合使用HBIG，阻断率能够提升至95.0%[12]。自2016 年起，我国多个省份地区基本实现了免疫联合全面覆盖，从而进一步降低了HBV 的MTCT传播率。在接种HBIG 后，可以清除体内的HBV 并使机体获得被动免疫。同时，HBIG 还能够及时清除血清中的游离HBV，防止其产生定位感染。因此，将HBIG 与乙型肝炎疫苗进行联合使用，能够迅速发挥更高的抗病毒作用[13]。

母体内的HBV-DNA 含量对新生儿感染HBV 的风险起到重要的决定作用。具体来说，如果母体HBeAg 阳性或者HBV-DNA 含量较高，那么新生儿发生HBV MTCT 的风险将会更大[14]。因此，对于这些母体的新生儿，应尽快实施接种预防措施。在一项针对215 例感染HBV 的孕妇及其婴幼儿的研究中，通过在生产后12 h 内及时给予新生儿HBIG 和乙型肝炎疫苗联合免疫，得到了非常好的效果，其HBV MTCT 的传播率降至0，且婴幼儿完成乙肝免疫规划后抗体阳性率可以达到93.02%[15]。

1.3 抗病毒治疗对于HBeAg 阳性且HBV-DNA 含量较高的孕妇，单一的免疫措施可能无法完全防止HBV 的母婴传播。因此，在这些情况下，配合抗病毒药物进行治疗将会非常关键。通过使用抗病毒药物，可以有效地控制母体的HBV 含量，这将大大减少HBV MTCT 的风险。此外，针对这些高风险群体，新生儿应尽快进行联合免疫。

在我国，已经进行了许多采用抗病毒药物阻断HBV母婴传播的研究，成果丰硕。这些研究的成果进一步证实了抗病毒药物在防止HBV 母婴传播中的重要性。

1.3.1 用药指征 HBV-DNA 的水平是评估HBV 复制活跃性的重要指标。在临床实践中，常常以2×105IU/mL 作为关键阈值，来决定是否需要对产妇实施抗病毒药物治疗，以阻断MTCT[16]。具体而言，若HBV-DNA 水平低于这一阈值，MTCT 的风险相对较低，此时，通过对新生儿进行HBIG 及乙型肝炎疫苗的联合免疫，一般能够有效地阻断HBV 的母婴传播。然而，如果HBV-DNA 水平超过2×105IU/mL，MTCT 的风险会显著升高。在这种情况下，通过妊娠期间对孕妇进行合理的抗病毒药物治疗，可以有效地降低分娩时血清内HBV 的载量，进而降低HBV MTCT 的风险。

据2022 年中国发布的《慢性乙型肝炎防治指南》推荐，如果孕妇妊娠期间血清HBV-DNA 水平超过2×105IU/mL，经其知情并同意后，可选择使用替诺福韦（tenofovir，TDF）进行干预，从而有效地阻断HBV 的母婴传播[17]。值得注意的是，尽管以上策略在很大程度上能够降低MTCT 的风险，但仍需要配合其他公共卫生措施，如提高疫苗接种率、普及HBV 知识、提升公众的健康意识等，才能更全面地阻断HBV 的传播。

1.3.2 用药时间 临床治疗中，抗病毒药物的使用时机对于阻断MTCT 的效果具有重要影响。目前的临床推荐通常在孕期的第28 至32 周开始应用抗病毒药物，而不建议在孕28 周之前开始用药。尤其是在孕24 周时开始服药，并未明显提高阻断MTCT 的效果[18]。此外，2022 年发布的《乙型肝炎防治指南》也对此进行了相关的规定：若孕妇在妊娠中晚期HBV-DNA 定量超过2×105IU/mL，在充分沟通并获得知情同意后，建议从孕期的第24 至28 周开始应用TDF 进行抗病毒治疗[1]。

抗病毒药物对于阻断HBV 母婴传播的主要作用机制被认为是通过改善孕妇体内的高病毒血症状态，从而减少分娩时新生儿对HBV 的暴露风险[19]。然而，虽然抗病毒药物在阻断HBV MTCT 方面的效果已经得到了广泛认可，但仍需要对具体的使用时机和剂量等进行个体化的精细化调整，以确保最佳的阻断效果，并减少潜在的不良反应。

1.3.3 药物选择 目前，临床对HBV 的治疗主要依赖于几类关键药物，按照使用安全性可以分为C 级和B 级。C级药物包括干扰素α-2b、阿德福韦（adefovir，ADV）、恩替卡韦（entecavir，ETV）、聚乙二醇干扰素α-2a 及拉米夫定（Lamivudine，LAM）。B 级药物则包括TDF 和替比夫定（Telbivudine，LDT）。此外，富马酸丙酚替诺福韦（Tenofovir Alafenamide，TAF）和艾米替诺福韦（Tenofovir Amibufenamide，TMF）同样具有显著的抗病毒效果。在临床实践中，ADV、ETV 和干扰素α-2b 常被选择作为一线治疗药物。然而，需要指出的是，干扰素可能抑制胎儿的生长发育，因此在孕期不适宜使用。ADV 和ETV 同样可能对胎儿发育产生不利影响，甚至导致发育畸形，因此在孕期亦不推荐使用。关于TAF 对新生儿出生缺陷的影响及其对母乳喂养的安全性，仍需进一步研究与评估[1]。至于TMF 对于胎儿和新生儿的安全性，目前还尚无足够的证据支持。

TDF、LDT 和LAM 均可在孕期使用，能够显著降低新生儿感染HBV 的风险。然而，LDT 和LAM 存在导致HBV 病毒变异、产生耐药性的风险，因此在孕期不建议作为首选药物。根据最新研究，TAF 具有更好的血浆稳定性和更强的肝脏靶向性[20]。TAF 和TDF 都是一线抗HBV病毒药物。在动物实验中，TAF 未显示出生殖毒性，且在HIV 感染的孕妇中应用TAF 也显示出其安全性。

然而，由于TAF 在我国上市时间较短，关于其在孕期使用的数据还较为有限，因此需要更多的循证医学证据指导临床使用。目前，TDF 是唯一获得A 级证据支持并被多数指南推荐使用的药物。其对HBV 病毒产生耐药的可能性极低，对胎儿先天性畸形的影响也相对较小。因此，在经过充分的知情同意后，TDF 可以用于孕期HBV 感染的抗病毒治疗及阻断母婴垂直传播[14]。

TDF的抗病毒作用主要通过在细胞内进行磷酸化反应生成替诺福韦二磷酸，从而抑制HBV-DNA 的合成，进一步阻断病毒复制[21]。TDF 具有良好的血浆稳定性，能有效地在肝细胞内发挥抗病毒作用。一项对孕28 周、HBV高载量、HBeAg 阳性的HBV 孕妇进行的研究显示，使用TDF 治疗的组别在分娩时血浆内的HBV-DNA 载量显著低于对照组。同时，使用TDF 的组别中的新生儿在出生时和7 个月龄时，血清中HBV-DNA 阳性率为0%，这表明妊娠期使用TDF 可以有效阻断HBV 的母婴垂直传播[22]。另一项研究也显示，接受TDF 治疗的孕妇分娩前的HBV-DNA 水平明显低于治疗前，阻断率达到100%，且新生儿在12 个月内发育良好[23]。这些数据都进一步证实了TDF 在阻断HBV 母婴垂直传播上的有效性和安全性。

尽管有大量研究支持TDF 在孕期使用的安全性，但是抗病毒药物可能增加胎儿或新生儿出现不良事件的风险。因此，在为孕妇选择抗病毒治疗药物时，应当根据药物的适用性和安全性，由一线药物向下选择。虽然LDT 和LAM 在孕期可以使用，但由于可能引起病毒变异和产生耐药性，所以并不推荐作为孕期的首选药物。尽管TAF对HBV 的治疗效果良好，但是关于其在孕期使用的证据仍需要进一步的研究。目前，唯一被广泛认可并且具有A级证据支持的一线抗病毒药物是TDF。TDF 不仅可以有效阻断HBV 的母婴垂直传播，同时对于胎儿和新生儿的安全性也相对较高[24]。在为孕妇实施TDF 治疗的同时，也应当确保新生儿接受规范的乙型肝炎疫苗和HBIG 联合免疫接种。

2 结论

对于HBeAg 阳性或HBV-DNA 水平超过2×105IU/mL的孕妇，应在充分沟通风险和疗效后，于妊娠28 ～32 周开始抗病毒治疗。所有出生于HBV 感染孕妇的新生儿，都应在出生后尽可能早地接受乙型肝炎疫苗和HBIG 的联合免疫接种，接种越早，联合免疫的成功率越高。在已接受联合免疫的新生儿中，如果其母体HBeAg 阴性，MTCT 的风险相对较小，但也应对新生儿进行长期随访和观察。

3 展望

孕期长期使用抗病毒药物可能不符合优生优育的原则，甚至可能影响整体人口质量，临床必须谨慎权衡使用抗病毒药物。值得注意的是，HBV 孕妇宫内感染虽然发生率较低，但依然存在，发现预测宫内感染的生物标志物和建立预测模型至关重要。针对宫内感染的高风险孕妇实施抗病毒治疗，避免对非高风险孕妇使用抗病毒药物，有助于降低相关的风险。未来的研究和临床工作应该集中在找到更安全有效的母婴垂直传播阻断策略，以降低新生儿的感染风险，并获得最佳的临床结果。