信迪利珠单抗结合FOLFOX6化疗方案治疗进展期胃癌患者疗效分析

徐攀攀

商丘市第一人民医院 河南商丘 476100

胃癌是临床上常见消化道恶性肿瘤,其发病率、病死率高,全球每年约70万患者死于胃癌;我国胃癌发病率仅次于肺癌,呈逐年升高趋势。胃癌进展期患者病情持续进展,会缩短其生存期,增加病死风险[1]。病情进展至中晚期错失最佳手术机会的患者主要采用化疗为主综合治疗方案;FOLFOX6方案为临床治疗胃癌常见化疗方案,可控制胃癌患者病情进展,但疗效不理想[2]。近年来,免疫治疗逐渐应用于进展期胃癌,可提高疗效、延长患者生命。信迪利珠单抗是新型程序性死亡受体1(programmed death receptor-1,PD-1)抗体,已应用于结直肠癌、非小细胞肺癌治疗,但在进展期胃癌治疗中的疗效仍缺乏数据支持[3-4]。本研究分析信迪利珠单抗结合FOLFOX6方案化疗在进展期胃癌患者的应用效果,旨在为临床治疗提供参考,现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取我院2018年6月～2021年6月收治的进展期胃癌患者120例作为研究对象,以随机数字表法分为对照组和观察组,每组各60例。对照组男33例,女27例,年龄37～62岁,平均(50.37±5.83)岁;肿瘤部位:胃体肿瘤22例,胃窦部肿瘤12例,胃底贲门肿瘤26例;病理类型:中分化腺癌17例,低分化腺癌23例,印戒细胞癌8例,黏液性癌12例。观察组男29例,女31例,年龄39～63岁,平均(51.22±5.69)岁;肿瘤部位:胃体肿瘤20例,胃窦部肿瘤13例,胃底贲门肿瘤27例;病理类型:中分化腺癌15例,低分化腺癌24例,印戒细胞癌9例,黏液性癌12例。两组基线资料均衡可比(P>0.05),本研究征得我院伦理委员会和家属签字同意。

1.2纳入及排除标准 纳入标准:(1)符合《中华医学会胃癌临床诊疗指南(2021版)》中胃癌诊断标准[5];(2)经病理学、影像学及内镜检查确诊为进展期胃癌;(3)无法手术切除,首次接受化疗方案。排除标准:(1)全身广泛转移或全身衰竭;(2)对本研究治疗方案不耐受;(3)伴有其他恶性肿瘤;(4)存在重要脏器病变;(5)预计生存期<6个月或中途退出治疗;(6)伴有严重并发症,如胃穿孔、梗阻性黄疸、消化道出血等;(7)神经系统疾病或精神异常。

1.3方法

1.3.1对照组 给予FOLFOX6化疗方案,静滴85 mg/m2奥沙利铂(批准文号:H20133094,规格:50 mg)3 h,第1 d;静滴200 mg/m2亚叶酸钙(批准文号:H14022464,规格:0.1 g)2 h,第1 d;5-氟尿嘧啶(批准文号:H21024236,规格:10 mL:0.25 g),第1 d静滴400 mg/m2,随后持续以2400 mg/m2静滴46 h。21 d为一个周期,治疗3个周期后观察疗效。

1.3.2观察组 给予FOLFOX6化疗方案+信迪利珠单抗(批准文号:S20180016,规格:100 mg/10 mL),FOLFOX6化疗方案同对照组,并给予200 mg信迪利珠单抗静脉滴注,第1 d;治疗周期同对照组。

1.4疗效判定标准 病灶完全消失且>1个月,为完全缓解(CR);肿瘤体积(最大垂直径×最大横向径)缩减>50%,为部分缓解(PR);肿瘤体积缩减25%～50%,为病情稳定(SD);肿瘤体积减小<25%或发现新病灶,为疾病进展(PD)。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%;客观有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。

1.5观察指标

1.5.1临床疗效 比较两组临床疗效。

1.5.2免疫功能 于治疗前、治疗3个周期后采用流式细胞仪检测两组免疫功能指标,包括T淋巴细胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。

1.5.3血管新生指标 于治疗前、治疗3个周期后采集患者4 mL空腹静脉血,离心15 min,3000 r/min(r=10 cm),取上清液,采用酶联免疫吸附法检测血清碱性成纤维细胞因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、内皮抑素(endostatin,ES)、促血管生成素-2(Angiopoietin-2,Ang-2)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平。

1.5.4血清凋亡因子 于治疗前、治疗3个周期后抽取4 mL空腹静脉血,离心取血清,采用放射免疫法检测B淋巴细胞瘤基因-2蛋白(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、B淋巴细胞瘤基因-2相关X蛋白(Bcl-2 Associated X Protein,Bax)水平。

1.5.5生存率 比较两组1年生存率。

2 结果

2.1两组疗效比较 观察组ORR、DCR分别为60.00%、88.33%,均高于对照组(41.67%、68.33%),差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2两组免疫功能指标比较 治疗后两组CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平均降低,但观察组降低幅度小于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组免疫功能指标比较

2.3两组血管新生指标比较 治疗3个周期后两组血清Ang-2、VEGF、bFGF水平明显降低,ES水平明显升高,且观察组变化较对照组更显著,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组血管新生指标比较

2.4两组血清凋亡因子水平比较 治疗3个周期后两组血清Bcl-2水平降低,Bax水平升高,且观察组变化较对照组更显著,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组凋亡因子水平比较

2.5两组1年生存率比较 治疗后随访1年,观察组失访5例,对照组失访3例。观察组1年生存率为90.91%(50/55),高于对照组75.44%(43/57),差异具有统计学意义(χ2=4.756,P=0.029)。

3 讨论

血管异常新生是恶性肿瘤的重要标志,VEGF是促血管新生特异性调控因子,可结合相应受体诱导血管内皮细胞增殖、迁移,促使肿瘤组织形成新生血管[6]。赵静雅等[7]研究表明,VEGF在胃癌组织中呈高表达状态,可促进胃癌生长、侵袭、转移等。此外血管新生相关因子bFGF、Ang-2均可提高血管新生活性,bFGF作为多肽因子具有广泛生物活性,可刺激细胞增殖;Ang-2大量表达于多种恶性肿瘤组织,可促使血管重塑[8]。本研究治疗3个周期后观察组血清bFGF、VEGF、Ang-2水平低于对照组(P<0.05),提示信迪利珠单抗结合FOLFOX6化疗方案有利于抑制VEGF表达减缓肿瘤组织血管生成;其作为IgG4单克隆抗体,具备独特的生物学特性,可结合免疫抑制分子,抑制免疫抑制分子结合配体,进一步解除免疫抑制,恢复机体免疫系统功能,发挥灭杀肿瘤细胞的作用,抑制肿瘤细胞分裂及肿瘤血管新生,进而控制进展期胃癌病情。

有研究显示ES对非小细胞肺癌、肝胆胰恶性肿瘤具有抑制作用[9-10],其作用机制是抑制内皮细胞增殖及新生血管形成,打破肿瘤细胞基质屏障,进而加速肿瘤细胞凋亡。本研究中治疗3个周期后观察组血清ES水平明显升高(P<0.05);可见信迪利珠单抗作为PD-1抑制剂,结合FOLFOX6化疗方案发挥控制、清除肿瘤的作用,促进机体合成ES,有助于提高进展期胃癌抑制效果。

以往研究表明,恶性肿瘤患者多伴有免疫功能异常,且化疗过程中可能进一步减弱其免疫功能[11-12]。本研究显示,治疗3个周期后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平降低幅度较小(P<0.05);其原因可能为信迪利珠单抗可结合PD-1,抑制其与配体结合,有利于激活T淋巴细胞,升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平,提高对肿瘤细胞的杀伤能力,产生免疫应答,提高机体免疫功能。

肿瘤组织促凋亡/抗凋亡分子表达失衡是进展期肿瘤细胞持续增殖转移的重要机制,血清凋亡分子表达量可反映肿瘤恶性程度;其中Bax可促细胞凋亡,有研究表明Bax在直肠癌等恶性肿瘤中表达被抑制;Bcl-2多高表达于恶性肿瘤组织,具有抑制细胞凋亡作用[13-14]。本研究显示,治疗3个周期后观察组血清Bcl-2水平较低,Bax水平较高(P<0.05),表明信迪利珠单抗通过抑制PD-1有助于抑制抗凋亡分子活性,促进肿瘤细胞凋亡,进而控制进展期胃癌肿瘤细胞增殖、迁移。

本研究观察组ORR、DCR及1年生存率均较高,可见信迪利珠单抗免疫治疗与FOLFOX6化疗方案结合,一方面抑制肿瘤细胞生长、增殖,另一方面激活免疫系统对肿瘤的杀伤作用,共同作用于恶性肿瘤细胞,以控制病情进展。

综上所述,信迪利珠单抗结合FOLFOX6化疗可有效改善进展期胃癌患者免疫功能,抑制肿瘤血管新生,调节细胞凋亡,疗效显著,可提高患者生存率。