外源性胰岛素自身免疫综合征1例

成曦爽 金秀平 魏剑芬

华北理工大学附属医院内分泌科 河北唐山 063000

外源性胰岛素自身免疫综合征(exogenous insulin antibody syndrome,EIAS)是指由胰岛素制剂治疗引起的自身免疫性低血糖、严重胰岛素抵抗的一种罕见变态反应。2020年Cappellani D等[1]指出胰岛素自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome, IAS)全球报告病例共400多例,大部分报道于日本,也存在因检查局限性及误诊等被放弃报道的病例。 有研究将IAS病因大致分为四类,即基因、药物、病毒和疾病[2]。 已报道的大部分IAS患者未接触外源性胰岛素,本例患者为外源性胰岛素引发的IAS,并出现了外源性胰岛素引发的变态反应,较为罕见,现报告如下以为临床识别本病提供参考。

1 病历资料

患者,女,66岁。主因血糖升高9个月余、乏力2个月,加重伴头晕2周入院。9个月余前拟行“双侧膝关节置换术”查体发现血糖约12.0mmol/L,伴有四肢麻木及刺痛感,被诊断为“2型糖尿病”,予二甲双胍缓释片口服及门冬胰岛素30早餐前、晚餐前腹部皮下注射,血糖控制于4.0～5.0mmol/L。患者自诉胰岛素注射数分钟后注射部位出现皮疹、瘙痒、皮下片状硬结,但未行就医仍持续应用胰岛素治疗。2个月前出现乏力,2周前乏力加重,伴头晕。为进一步诊治就诊于我院内分泌门诊,收治住院。否认食物及药物过敏史;体检:身高162cm,体质量77kg,体质量指数29.34kg/m2,腹部局部有多处散在皮下硬结,直径1～3cm,部分硬结突出皮面,伴有红肿。心肺未见异常,肝脾未触及,下肢轻度水肿。实验室检查:空腹血糖4.62mmol/L,餐后2h血糖17.03mmol/L,空腹胰岛素>1000μIU/mL,餐后2h胰岛素>1000μIU/mL,空腹C肽8.01ng/mL,餐后2hC肽13.52ng/mL,餐前指尖血糖6.8mmol/L,糖化血红蛋白8.9%。糖尿病自身抗体:抗胰岛素抗体阴性,抗谷氨酸脱羧酶抗体阴性,抗胰岛细胞抗体阴性,胰岛素自身抗体(Insulin Autoantibody,IAA)阳性;抗核抗体系列、免疫系列及风湿系列均阴性。诊断为EIAS。治疗方案:首先停用门冬胰岛素30,用短效生物合成人胰岛素(诺和灵R)10u-8u-8u三餐前皮下注射,口服二甲双胍片0.5g,3次/d;此次注射部位为上臂,注射后无皮下硬结、有皮肤红肿瘙痒,监测血糖在12.3mmol/L,患者胰岛素测定及IAA阳性后停用胰岛素,根据血糖谱给予口服二甲双胍片0.5g,3次/d,联合皮下注射GLP-1类似物利拉鲁肽针0.6mg,1次/晚,大约4～5d后腹部硬结完全消退,患者未再出现注射部位硬结及红肿,血糖逐渐平稳。出院后随访未再发生低血糖且血糖控制良好,检验结果见表1。

表1 随访血糖及相关检验结果

2 讨论

变态反应可表现为红肿、瘙痒及皮下硬结等,严重者可发生过敏性休克。胰岛素过敏可能与胰岛素中添加剂(如鱼精蛋白、间甲酚)、动物胰岛素与人胰岛素氨基酸差异等相关[3]。本例变态反应表现为腹部胰岛素注射部位处皮下硬结和上臂注射部位处红肿瘙痒,胰岛素在注射部位蓄积,影响其药效,也是患者频发低血糖原因之一,停用胰岛素改用GLP-1类似物利拉鲁肽针后患者未再发生变态反应且血糖控制平稳。

外源性胰岛素作为免疫活性抗原,使机体产生IAA,易与胰岛素结合但因结合力松散又易于解离,血液中胰岛素浓度升高,诱发反复发作的低血糖[4-5]。一旦发生低血糖及高胰岛素血症时应明确诊断,立即完善IAA检测并与可发生低血糖的疾病如胰岛素瘤等进行鉴别诊断,以免延误治疗。本例低血糖症状轻且发作频次低,结合胰岛素-C肽释放实验结果提示胰岛素水平明显高于C肽(即C-P分离),IAA检测提示阳性,推断可能为EIAS。部分糖尿病患者长期应用胰岛素制剂诱发IAS,且与经典的IAS诊断不符时,应考虑EIAS[6]。

有报道指出在EIAS的诊疗中,当出现C-P分离现象时即可进行干预,无需明确患者出现IAA阳性甚至低血糖症状[7],可通过动态评估内源性胰岛功能兼顾体质量、血脂等综合治疗达到消除胰岛素抗体、纠正并预防低血糖的发生、减少医源性高胰岛素血症的目的[8]。云素芳等[9]认为EIAS具有自限性,病史短且胰岛素功能好的患者仅需要通过停止胰岛素治疗、改变饮食生活习惯即能预后良好。朱凌云等[8]总结80%的EIAS患者停用胰岛素后1～3个月内通过少量多餐低糖、高蛋白、高纤维饮食可自行缓解。吕璐等[10]的病例报告指示更换胰岛素品种可使EIAS患者减少IAA产生。本例更换为短效生物合成人胰岛素(诺和灵R)后仍出现皮肤免疫反应,故停用胰岛素制剂,无法求证。当低血糖症状持续存在时,可服用小剂量糖皮质激素[11],本例症状较轻,及时明确诊断停用外源性胰岛素,未出现持续发生低血糖,故未应用糖皮质激素。本例通过以下治疗措施取得良好治疗效果:(1)停用诱发药物胰岛素制剂;(2)改变饮食习惯,减少高糖饮食刺激的内源性胰岛素释放,适量高蛋白饮食,提高免疫力;(3)采用GLP-1类似物并口服降糖药物控制血糖。

EIAS为一种罕见变态反应疾病,近年来发病率呈上升趋势。目前人们对于该病尚缺乏系统化的诊疗方案。由于发病率低临床对其认识尚浅,且无标准诊断指南,易发生误诊、漏诊。可通过以下几点协助诊断:(1)IAA阳性;(2)胰岛素制剂注射史;(3)严重胰岛素抵抗,可能出现C-P分离现象;(4)血糖波动大,反复发作低血糖;(5)未应用过巯基类药物;(6)无活动性自身免疫疾病[7,9],临床医生应加强对其鉴别诊断,以免贻误病情。