血液学检查在诊断假体周围感染中的研究进展

田居杰,郭晓斌,李亦丞,张晓岗

(新疆医科大学第一附属医院关节外科,新疆 乌鲁木齐 830054)

血液学指标的检测对髋膝关节置换术后假体周围感染的早期筛查和诊断有重要价值。虽然假体周围感染的诊断往往要结合患者的病史、症状、细菌培养、病理等多方面的因素综合判断,但血液指标是相对经济和患者最容易接受的检查。随着中国关节置换术患者的逐年增加,使用传统非特异性炎症标志物诊断假体感染的漏诊率也在增加。近年来,越来越多与凝血相关的标志物和各种标志物比值被用于诊断假体周围感染,这些标志物的应用对早期诊断假体感染、减少漏诊有重要作用。

本文讨论了传统的血液标志物[C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、白细胞计数(white blood cell count,WBC)]和非传统的血液标志物[D-二聚体、纤维蛋白原、白细胞介素(interleukin,IL)-6、降钙素原(procalcitonin,PCT)、中性粒细胞与淋巴细胞的比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板计数与平均血小板体积比(platelet count to mean platelet volume ratio,PC/MPV)、白蛋白与球蛋白比值(albumin-globulin ratio,AGR)]在假体周围感染(periprosthetic joint infection,PJI)术前诊断中的表现,并阐明了每个单一血液标志物对PJI术前诊断的价值。

1 传统生物标志物

1.1 CRP和ESR CRP和ESR是筛查PJI最常用的非特异性炎症标志物,由于缺少可以100%诊断PJI的检测方式,在研究CRP和ESR时的标准差异较大,因此其研究结果也变化较大。有研究表明[1],CRP的敏感性在62%～100%时,特异性在64%～96%之间变化;ESR的敏感性在33%～95%时,其特异性在60%～100%之间变化。但是其归纳的不同文献中对于感染的诊断定义不同,但不同研究中的检测方法也不同,这些都会使统计结果发生偏倚。另有研究表明[2],CRP的敏感性为74%～94%时,特异性为20%～100%,ESR的敏感性为42%～94%,特异性为33%～87%。虽然CRP和ESR有较高的敏感性和特异性,但是创伤、手术、自身免疫性疾病等因素都会使CRP和ESR的水平升高[3]。这会影响医生对PJI的诊断,出现假阳性结果。在一些低毒力的细菌感染早期和细菌生物膜形成的情况下,CRP和ESR表现较差[4]。因此,即使CRP和ESR的水平正常,也不能作为排除PJI的指标。由美国肌肉与骨骼感染学会在2011年制定并于2013年在第一届人工关节感染国际共识会议(international consensus meeting,ICM)修订诊断PJI的次要诊断标准中,建议CRP>100 mg/L作为诊断急性PJI的诊断指标,CRP>10 mg/L,ESR>30 mm/h作为诊断慢性PJI的诊断指标[2]。由于CRP和ESR的局限性,临床医师在诊断PJI时需要与其他医学检测结果相结合来综合判断,以确保诊断结果的准确性。

1.2 WBC WBC是外科诊断感染最常用的血液标志物[4]。尽管在PJI的诊断中WBC起到重要作用[5],但研究发现[6]与未感染的患者相比,诊断为PJI的患者WBC并无明显增高。有研究者认为WBC可能无助于诊断PJI[1]。在疑似PJI患者的常规检查中,WBC起到的作用十分有限。当患者有明显WBC升高时,患者的PJI症状往往相当严重。因此,WBC对早期诊断PJI没有帮助。近年来,WBC常被研究者用于与其他诊断PJI的生物标志物进行比较研究。

2 非传统生物标志物

2.1 D-二聚体 D-二聚体来源于纤维蛋白凝块,是纤维蛋白溶解形成的纤维蛋白降解产物之一。机体发生感染、血栓或肿瘤性疾病,会引起D-二聚体的升高[7]。2018年第二届ICM提出的PJI诊断标准中,认为D-二聚体有较高的敏感性和特异性。D-二聚体在850 ng/mL阈值的敏感度为89%,特异性为93%[8]。这一结果明显高于CRP和ESR的诊断性能。但国内外均有研究者认为D-二聚体对诊断PJI的价值有限。Pannu等[9]研究者认为D-二聚体的特异性较差,而敏感性较好。Xiong等[10]的研究中,D-二聚体的敏感性为80.77%,特异性为79.63%,其诊断性能并不比CRP(敏感性为84.61%,特异性为64.81%)和ESR(敏感性为73.08%,特异性为90.47%)高。苗润青等[11]认为D-二聚体对膝关节慢性PJI诊断价值较高,但不及CRP和ESR。多数的研究认为D-二聚体对PJI的诊断价值有限,低于ESR和CRP,无法作为筛查PJI的诊断工具。

2.2 纤维蛋白原 纤维蛋白原是术前评估凝血功能的常规检测项目,其水平受到感染和炎症的影响[12]。有研究者认为[13]血清纤维蛋白原对诊断PJI的诊断价值的优于D-二聚体,且与CRP和ESR相似。Klim等[14]的研究中,纤维蛋白原水平的升高与PJI相关(P<0.05),纤维蛋白原在联合其他生物标志物对诊断PJI的准确性上并没有帮助。许多研究者认为纤维蛋白原检测是PJI诊断的有效生物标志物[12,15-17]。纤维蛋白原是评估患者凝血功能的常规项目,与传统炎症标志物相比,其对人工膝关节置换术后PJI有良好的诊断价值。但作为诊断标志物,纤维蛋白的诊断阈值及变化趋势仍需要继续研究。

2.3 IL-6 IL-6是在细菌感染和组织损伤时产生的血清生物标志物[18-19]。由于IL-6的半衰期仅有15 h,所以可以很快恢复到正常浓度[20]。Bottner等[6]认为IL-6具有较好的敏感性和特异性,可以和CRP共同作为检测PJI的生物标志,但是其研究中的感染定义是基于术中培养和组织学检查结果,因此其结论可靠性有待证明。在一项研究中[21],CRP和IL-6合并诊断PJI的敏感性为86%,特异性为67%。而低于研究中的CRP单独诊断PJI的敏感性91%,特异性72%。因此不推荐IL-6作为诊断检查。在目前的研究中,由于不同研究者对感染的定义和临界值的设定不同[6,8,16,22],难以对IL-6的诊断价值做出有效判断,因此需要进一步的研究。

2.4 PCT PCT是一种蛋白质。在菌血症发生时,PCT由甲状腺C细胞和肠肺的神经内分泌细胞释放,对诊断脓毒血症和细菌感染有较好的表现[23]。Bottner等[6]认为PCT虽然特异性高,但是敏感性很差。Glehr等[21]认为PCT在诊断PJI的价值上不及CRP。虽然PCT是检测细菌感染的良好标志物,但在PJI的诊断中PCT的准确性较差,难以成为PJI的术前诊断标志物。

2.5 NLR 细菌感染会导致中性粒细胞计数增加和淋巴细胞计数减少[24]。与其他生物标志物相比,NLR利用了从血细胞计数中得到的实验室标志物进行诊断,无需进行额外的检测[25]。血清NLR最早用于检测外科手术的感染[26-27]。有研究表明[19],血清NLR诊断PJI的敏感性为28.3%,特异性为80%,其诊断价值低于CRP和纤维蛋白原。Sigmund等[1]认为虽然NLR是一个容易获得的血液参数,但NLR准确性较低,无法应用在PJI的筛查和诊断中应用。总体来说,NLR准确性较低,无法应用在PJI的筛查和诊断中。

2.6 PC/MPV 血小板计数和平均血小板体积也是术前评估患者凝血情况的常规指标。在有炎症或感染发生时,引起血小板的生成增加而平均血小板体积下降[28],造成PC/MPV的水平升高。在Paziuk等[28]研究中,PC/MPV诊断PJI的敏感性为48%,特异性为81%。虽然其表现出良好的特异性,但敏感性较低,不适合单独诊断PJI。目前对于PC/MPV的研究较少,需要更多的研究以了解其诊断效果。

2.7 AGR 白蛋白和球蛋白分别是维持人体营养、内环境渗透压和参与人体免疫过程的两种重要的蛋白质,也是临床医生在围术期中密切关注的生理指标。在炎症过程中,白蛋白水平会下降,球蛋白的水平升高。在感染性疾病中,AGR也会发生变化。最近的一项研究中[29],AGR对诊断PJI的价值与CRP相近。Wang等[30]在一项研究中发现,白蛋白的曲线下面积(area under curve,AUC)为0.774,敏感性为67.5%,特异性为77.54%;球蛋白的AUC值为0.820,敏感性57.5%,特异性为89.86%;AGR的AUC值为0.845,敏感性为66.25%,特异性为93.48%。Wang[30]等认为球蛋白和AGR可以用于诊断PJI患者。Zhang等[29]也认为这是一种可以用于诊断的生物标志物。目前AGR是否可用于诊断PJI的研究不多,但AGR作为易于获得的生理指标,验证其诊断价值将有助于PJI的诊断(见表1)。

表1 各种血液标志物在假体周围感染诊断中的文献比较

3 结 论

PJI的诊断需要详细的病史和大量复杂的检查,尤其对于仅有单一症状或者低毒力微生物引起的感染患者[30],可以明确的诊断其病情更具有挑战性。近年来,在PJI的血液标志物的诊断研究已经较为成熟,但依然缺少诊断PJI的金标准。血液学检查只是整个PJI诊断中的一部分,患者的最终确诊往往要通过影像学检查和关节液检测才能保证其可靠性。目前常用血液学诊断标志物均是非特异性的血液指标。对于患有全身炎症性疾病或者有关节以外部位感染的患者,会导致假阳性的判断。本文中CRP、ESR、AGR和纤维蛋白原对诊断PJI有较好的表现,但AGR和纤维蛋白原诊断感染的最佳阈值仍需要研究。血液检查相比于其他检查不需要复杂的操作,易于获得,不会增加患者的经济负担。目前有的研究者将不同血液标志物的比值进行研究,以提高PJI的诊断成功率并指导临床治疗,比如ESR与CRP的比值[31]以及NLR、血小板与淋巴细胞的比值等。但目前相关的研究文献较少,还需要对不同患者进行研究以了解其效果。