5-HTTLPR 基因多态性与惊恐障碍发病风险关系的Meta 分析

高兵 徐虹 张文辉 吕烨 霍亮亮 徐姗姗 舒丽萍 闫盼

惊恐障碍（panic disorder，PD）是一种常见的精神障碍疾病，患者发作时可出现显著的心悸、胸闷、出汗、震颤、乏力等自主神经症状，伴有强烈的濒死感或失控感，症状一般持续数分钟至数十分钟不等。据文献报道，人群PD 患病率为3.4%～4.7%[1-2]。在双生子研究中，PD 遗传度高达48%，一级亲属的同病率为一般人群的3 倍[3-4]，提示遗传因素在PD 病因中的重要性。目前关于PD 的病因尚不明确。近年来研究表明，5-羟色胺转运体启动子区（5-hydroxytryptamine transporter-linked promoter region，5-HTTLPR）基因多态性可能与PD 发病风险有关，但尚存争议。因此，本研究收集国内外关于5-HTTLPR 基因多态性与PD 发病风险关系的研究并进行Meta 分析，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 文献检索 利用PubMed、Embase、中国知网、维普网和万方数据知识服务平台等数据库检索5-HTTLPR 基因多态性与PD 发病风险关系的相关文献，检索关键词包括5-HTTLPR（或rs25531、5-羟色胺转运体）、PD、基因多态性，检索时间截至2022 年9 月30 日。文献纳入标准：（1）病例对照研究；（2）5-HTTPLPR 基因多态性与PD 发病关系的相关研究；（3）在PD 组与健康对照组中能够提取5-HTTPLPR 各基因型频率分布数据；（4）对照组基因型频率分布符合Hardy-Weinberg 平衡定律。排除标准：（1）家族或双生子研究；（2）无健康对照；（3）基因型频率分布数据不全；（4）重复发表的数据；（5）综述或Meta 分析。

1.2 质量评价 2 位研究者独立采用Newcastle-Ottawa 量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）对纳入文献进行质量评价，0～4 分为低质量研究，5～9 分为高质量研究。采用Begg's 检验、Egger's 检验结合漏斗图评价纳入文献可能存在的发表偏倚。

1.3 数据提取 2 位研究者独立对纳入文献进行数据提取，提取内容包括第一作者、发表年份、国家、种族、诊断标准以及PD 组与对照组基因型分布[包括等位基因模型（L 比S）、显性模型（SS+SL 比LL）、隐性模型（SS比SL+LL）、纯合子模型（SS 比LL）和杂合子模型（SL 比LL）]等。

1.4 统计学处理 采用Stata 12.0 统计软件。各研究之间的异质性检验采用Q检验并以I2量化，若P＞0.1且I2＜50%，则表示各研究之间无明显异质性，采用固定效应模型分析；若P≤0.1 或I2≥50%，则表示各研究之间存在明显异质性，采用随机效应模型分析[5]。以OR值及95%CI评价5-HTTLPR 基因多态性与PD发病风险的关系；基于人种进行亚组分析，采用等位基因模型（L 比S）、显性模型（SS+SL 比LL）、隐性模型（SS 比SL+LL）、纯合子模型（SS 比LL）和杂合子模型（SL 比LL）分别合并OR值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献质量及基本信息 最终纳入合格文献11篇[6-16]，经Begg's 检验和Eegg's 检验，差异均无统计学意义（均P＞0.05），漏斗图基本对称，大致呈倒漏斗状，提示纳入文献不存在发表偏倚，见图1。各文献NOS 评分6～7 分，提示文献质量较好。11 篇文献包括PD 组1 431例，对照组2 148例，各文献提取的基本信息见表1。

表1 纳入文献的基本信息

图1 5-HTTLPR 基因多态性与PD 发病风险关系的漏斗图（A：等位基因模型；B：显性基因模型；C：隐性模型；D：纯合子模型；E：杂合子模型）

2.2 5 种基因遗传模型下5-HTTLPR 基因多态性与PD 发病风险的关系 纳入的各研究之间无明显异质性（P＞0.1 且I2＜50%），故采用固定效应模型分析，结果发现在总体人群及以种族划分的亚组人群中，5 种基因遗传模型下5-HTTLPR 基因多态性与PD 发病风险均无关（均P＞0.05），见表2 和图2。

图2 5-HTTLPR 基因多态性与PD 发病风险关系的森林图（A：等位基因模型；B：显性基因模型；C：隐性模型；D：纯合子模型；E：杂合子模型）

3 讨论

本研究对5-HTTLPR 基因多态性与PD 发病风险的关系作一Meta 分析，共纳入11 篇合格文献，包括PD组1 431 例和对照组2 148 例；结果显示5-HTTLPR 基因多态性可能与PD 发病风险无关。

目前尚未找到PD 发病的确切遗传易感因子。有学者指出，结合PD 患者使用5-羟色胺选择性再摄取抑制剂治疗时的反应及使用5-羟色胺能激动剂时的恶化情况，考虑PD 可能存在5-羟色胺功能障碍[17-18]。5-羟色胺功能受5-羟色胺转运体的调节。5-羟色胺转运体从突触间隙中再摄取5-羟色胺决定了突触后受体介导信号的量和作用持续时间，从而对5-羟色胺能神经传递进行精细调控[19]。研究表明，5-羟色胺转运体基因多态性可影响其基因转录和蛋白表达水平，进而影响脑组织中5-羟色胺水平[20]。关于5-羟色胺转运体基因多态性研究最多的位点是5'基因启动子区域44 bp 的插入/缺失（5-HTTLPR）[21]。5-HTTLPR 有L和S 两种常见的等位基因，以及LL、SL、SS 等3 种基因型，其中L 等位基因具有较高的转录活性，LL 基因型比SS 基因型个体有更高的mRNA 转录量和5-羟色胺转运体蛋白表达量[22-23]。

已有文献报道，5-HTTLPR 基因多态性与精神分裂症[24]、抑郁症[25]、强迫症[26]等多种精神疾病密切相关，但各研究结果不尽相同，对于PD 也有类似情况。Ishiguro 等[6]于1997 年首次探讨了5-HTTLPR 基因多态性与PD 发病风险的关系，结果发现在日本人群中，PD组与对照组具有相似的等位基因频率，提示5-HTTLPR 基因多态性可能与PD 发病风险无关。随后进行的几项研究结果也仍存在争议，如Maron 等[10]观察到爱沙尼亚PD 患者中LL 基因型和L 等位基因分布频率均明显高于对照组；Blaya 等[27]纳入10 篇文献进行的Meta分析结果未发现5-HTTLPR 基因多态性与PD 发病风险的关联。与Blaya 等[27]研究相比，本研究进行了文献质量评价，去除NOS 评分＜5 分的文献，保证了纳入文献的质量。同时，本研究还分析了5 种基因遗传模型，结果显示在总体人群及以种族划分的亚组人群中，5种基因遗传模型下5-HTTLPR 基因多态性与PD 发病风险均无关。Lonsdorf 等[28]基于PD 患者症状与5-HTTLPR 基因多态性关系的研究发现，SS/SL 基因型患者在PD 某些症状的评分要明显高于LL 基因型患者，提示5-HTTLPR 可能是PD 病理发展过程中的调节基因，而非致病敏感基因。

综上所述，5-HTTLPR 基因多态性可能与PD 发病风险无关。但本研究也存在一定的局限性，如纳入研究相对较少、各研究对PD 诊断标准不一致、PD 患者的症状可能受不同基因联合调控而单一基因很难全面解释PD 发病等，故今后需要纳入更多同质和高质量的研究来进一步验证。