免除伦理审查的操作与思考*

苗龙芳,白 桦,周吉银,黄樱硕,王美霞

(1 北京协和医院科研处,北京 100730;2 陆军军医大学第二附属医院临床医学研究中心,重庆 400037;3 首都医科大学附属北京友谊医院科研处,北京 100050;4 北京积水潭医院I期临床试验研究室,北京 100035)

王美霞：免除伦理审查是2023年2月国家卫生健康委员会、教育部、科技部、国家中医药管理局联合下发的《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》(以下简称《新办法》)中最值得讨论的重点内容之一,在坚持《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(以下简称“11号令”)的基本原则和制度框架下,为了兼顾规范和创新,设立了“免除伦理审查”制度。免除审查的设立,国家的导向是什么?要回答这个问题,我们需先了解发文的背景。“11号令”没有废止,在涉及人的生物医学研究领域依然适用,但为了扩大适用与监管范围,包括高等学校、科研院所等,所以《新办法》并不是“11号令”的简单升级或替代。

“11号令”三十九条规定:(一)利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究,已无法找到该受试者,且研究项目不涉及个人隐私和商业利益的;(二)生物样本捐献者已经签署了知情同意书,同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的,即已签署了泛知情同意书,有以上情形经伦理委员会审查批准后可以申请签署免知情同意书。可见伦理审查在“11号令”中依然是重要的前提和必须的条件。《新办法》第三十二条免除伦理审查的相关内容与“11号令”相比,主要聚焦于已公开的数据,比如互联网上获得的数据或者匿名化的信息等,虽然多了一些具体的规定,但是从免签署知情同意书到免伦理审查并不是政策的进一步放开。主要是适用范围、监管范围的扩大所需,这也与现在创新科技的政策息息相关,免除伦理审查更适应现在越来越广泛的医工企联合研发,有利于创新转化。

《新办法》的发布,大家讨论的焦点聚在:谁可以决定免除审查?研究机构内部管理机制是什么?整体如何进行程序管理?这不单是伦理委员会的问题,也是机构整体管理的问题。

白 桦：《新办法》的发布有其必然性和必要性,免除审查的条款也确实带来了挑战与疑问,因此我们有必要首先了解《新办法》出台的背景。在“11号令”的基础上,前期在行业内进行了广泛的意见征求,为了顺应国家创新发展的战略需求、坚持人民至上、生命至上的理念,同时也为了全面落实近几年出台的相关法律法规,切实做到负责任地开展生物医学研究,才最终出台了四部委联合发布的《新办法》。基于这个背景,我们可以看出国家对于科技创新持有积极的、鼓励的、促进的态度,同时我们也能体会到在促进科技发展的同时,希望研究者能够合法、合规、合乎伦理规范地开展研究。我们在科技创新跟上国际步伐的同时,伦理监管也要跟上国际步伐。

在《新办法》里,最引起大家争议的,也是目前最需要探讨的,就是第三十二条提出的免除伦理审查的条款。重要的讨论集中在以下四个方面:

第一,我国现在是否有免除伦理审查的情况。

国内医疗机构目前已有一些免除伦理审查的相关要求,这些内容应该是借鉴了国外的规定,有些条款并不一定适合我国开展研究的现状,但是比如教育、培训、访谈、行为观察类的研究或者是对一些食品口味、质量的研究,一般都可以纳入免除伦理审查的范畴。

第二,哪些生命科学和医学研究符合免除伦理审查的要求。

首先,必须符合使用人的信息数据或者生物样本开展涉及人的生命科学和医学研究。涉及人的生命科学和医学研究,在《新办法》中定义为:①采用物理学、化学、生物学、中医药学等方法对人的生殖、生长、发育、衰老等进行研究的活动;②采用物理学、化学、生物学、中医药学、心理学等方法对人的生理、心理行为、病理现象、疾病病因和发病机制,以及疾病的预防、诊断、治疗和康复等进行研究的活动;③采用新技术或者新产品在人体上进行试验研究的活动;④采用流行病学、社会学、心理学等方法收集、记录、使用、报告或者储存有关人的涉及生命科学和医学问题的生物样本、信息数据(包括健康记录、行为等)等科学研究资料的活动。

其次,不对人体造成伤害、不涉及敏感个人信息或者商业利益。①不对人体造成伤害可以理解为不对人造成生理伤害:比如单纯使用人的数据进行分析或使用人的样本开展体外实验,且研究结果不用于指导临床诊疗。②不涉及敏感个人信息,根据《中华人民共和国个人信息保护法》规定,敏感个人信息包括生物识别、文化信仰、特定身份、医疗健康、金融账户、行踪轨迹等信息,以及不满十四周岁未成年人的个人信息。由此可知在医疗机构中,涉及患者的健康数据都属于敏感个人信息。③不涉及商业利益,目前并没有明确的法规可遵循,如果将研究结果或样本提供给企业(不含仅对去标识化的样本进行测试加工),或者研究结果中体现具体的商品名称,此类研究就有可能涉及商业利益。如研究由企业资助,但数据或者样本不需要提供给企业,结果中也不用体现企业商品名称,可以看作没有商业利益,当然这种情况很少见。另外,注册临床试验,都是以注册上市为目的,都涉及商业利益,因此,所有与《药物临床试验质量管理规范》(GCP)相关的研究都不适用于免除伦理审查。

在满足以上两点要求的前提下,免除伦理审查还需要进一步判断研究是否符合以下四种情况之一。①利用合法获得的公开数据,通过观察且不干扰公共行为产生的数据进行研究。这一条最容易理解。②使用匿名化的信息数据开展研究的,匿名化是指个人信息经过处理无法识别特定自然人且不能复原的过程。这一条争议最大,在医院里使用病历资源开展回顾性研究是最常见的利用信息数据开展的研究。患者的健康数据,因为有后续医疗需求,在医疗卫生机构的层面上大多数只能去标识化,并不能做到真正匿名化。即便研究者不能通过这些数据关联到自然人,信息中心的后台也是可以关联到自然人的,所以按照《个人信息保护法》的定义,上述这种情况并不符合豁免伦理的条件。但利用患者健康数据开展研究,对于医学发展具有重要价值,如何通过有效的治理体系建设、形成行业共识等, 推动这部分数据得以有效、合法的利用,还需要行业内进一步的探索和讨论。③使用已有的人的生物样本开展研究,需要满足所使用的生物样本来源符合相关法规和伦理原则、研究相关内容和目的在规范的知情同意范围内、不涉及使用人的生殖细胞、胚胎和生殖性克隆、嵌合、可遗传的基因操作等活动的。无论已有的生物样本是来源于既往的研究、临床剩余还是生物样本库中的保藏样本,其采集和保存都需要符合法规要求,并且采集时已经规范地获得了知情同意书,表明研究参与者已经同意将样本用于即将开展的研究,这一般都是通过签署泛知情同意而实现的。④使用生物样本库来源的人源细胞株或者细胞系等开展研究:研究相关内容和目的在提供方授权范围内、不涉及人胚胎和生殖性克隆、嵌合、可遗传的基因操作等活动的。需要符合出售方或提供方限定的授权范围。

第三,谁来决定免除伦理审查。

①研究者决定免除审查,要求研究者应熟悉相关要求和研究的细节,并且遵守科研诚信;机构和伦理委员会需要对研究者进行相关培训并且出台具体的实施细则和要求。但此种情况的缺点是无法出具相关证明文件,未来发表文章将可能面临无法出具证明的困境。目前行业内倾向于采用这种方式的较少。②立项管理部门决定免除审查,要求立项部门负责审核项目的基本情况并且决定项目是否需要进行伦理审查,需要则转给伦理委员会,不需要则由立项管理部门出具相应的证明文件。③伦理委员会决定免除审查,应当由伦理委员会制定具体的免除伦理审查条件和流程,由伦理委员会出具同意免除审查的证明文件。

参考国外情况可知,大部分也是由伦理委员会来决定是否免除伦理审查。比如哈佛大学公共卫生学院的官网上明确提出由伦理委员会判断研究是否可以免除伦理审查[1]。芝加哥大学的免除伦理审查决定也是由伦理委员会决定,如果研究符合免伦理审查,将由伦理委员会出具书面证明,如果不符合则会告知研究者提交材料,申请正式的伦理审查[2]。

第四,如何决定免除伦理审查。

目前,免除伦理审查的流程尚处于探索阶段,由不同角色决定免除审查,流程将有所差别。如果免除伦理审查由研究者决定,则立项管理部门或伦理委员会制定相关细则,对研究者进行培训,研究者才能够有能力进行判断,但是未来研究者个人向期刊提交的免除伦理审查说明文件是否能被接受还值得商榷。如果免除审查由立项管理部门决定,或是由伦理委员会决定,也都应先制定规则,然后研究者按照这个规则来提交申请,必要时提交相应的支持性文件,由相关部门来进行审核,审核通过后,给予相应的证明文件。这个过程我把它称为“审核”,主要是考虑既然是免除伦理审查,应当尽量避免使用“审查”这个词。

《新办法》中免除伦理审查这一条款的出台,更多的是考虑了大专院校科研院所中开展一些涉及人的基础研究,既要规范伦理审查,同时也希望通过这一条款来提高伦理审查效率、减少科研人员负担(准备伦理审查的文件、了解审查流程、等待审查结果等),同时也是借鉴了国际通行的做法。值得强调的是,目前医疗机构还是要根据自身的情况来制定自己的相关细则,并且监督执行,不强求统一执行。对于不确定能否免除伦理审查的研究,建议按照需要审查处理。

王美霞：白桦老师从免除伦理审查的内涵、决策路径等方面,都给我们作了深入浅出的分析,对实际工作具有重要的指导意义。对于新的政策,每个人都要思考,每家机构都要有新的路径的管理工作。

周吉银：正如白桦老师提及的,包括我所在单位在内的不少医疗机构,早已对国际公认的且目前依旧可实施的一些研究采取免除伦理审查,包括①在正常的教育、培训环境下开展的研究,如对常规和特殊教学方法的研究;关于教学方法、课程或课堂管理的效果研究,或对不同的教学方法、课程或课堂管理进行对比研究。②涉及教育、培训测试(认知、判断、态度、成效)、访谈调查或公共行为观察的研究。但以下情况不能免除审查:以直接或通过标识符的方式记录受试者信息;在研究以外公开受试者信息可能会让受试者承担刑事或民事责任的风险,或损害受试者的经济、就业或名誉;“涉及访谈调查、公共行为观察的研究”的免除审查一般不适用于儿童与未成年人,除非研究者不参与被观察的公共行为。③食品口味和质量评价以及消费者接受性研究:研究用健康食品不含添加剂;研究用食品所含食品添加剂在安全范围,且不超过国家有关部门标准,或化学农药或环境污染物含量不超出国家有关部门的安全范围。但免除审查不适用于纳入的弱势群体研究。这不仅符合《新办法》采用免除伦理审查以减轻研究者负担的初衷,也有助于伦理委员会工作人员将有限精力集中于审查和监管风险更高的研究,更好地保护面临高风险的研究参与者的安全和权益,也能确保伦理委员会审查的质量和效率。

近期,我和相关同事讨论了《新办法》免除伦理审查的相关问题[3],上述提及的国际公认的一些有关正常教育、培训环境下开展的研究,涉及教育、培训测试、访谈调查的研究,食品口味和质量评价以及消费者接受性研究,这些研究虽不是《新办法》规定的免除伦理审查的范畴,类似于病例报告的伦理审查并非属于伦理委员会审查的规范范畴[4],即目前并无规范和指南要求伦理委员会审查病例报告。但鉴于《新办法》第二十九条要求学术期刊应确认研究成果已获得伦理委员会的批准,研究者需提供相应证明资料。由此,伦理委员会必要时应当为研究者出具相应的伦理审查决定甚至伦理审查声明,确保符合伦理审查要求的文章能顺利发表于期刊,促进医学研究成果的及时传播。

也如王美霞老师提及《新办法》的免除伦理审查更适用于当前日渐广泛的医工企联合研发,有助于加快我国创新成果的转化应用,但也面临相应的伦理审查和监管的挑战。《新办法》第二十八条有关机构与企业等其他机构合作开展涉及人的生命科学和医学研究或者为企业等其他机构开展涉及人的生命科学和医学研究提供人的生物样本和信息数据的,要求机构应当充分了解研究的整体情况,通过伦理审查、开展跟踪审查,以协议方式明确生物样本、信息数据的使用范围、处理方式,并在研究结束后监督其妥善处置,即在监管上对伦理委员会提出了非常高的要求。2023年4月4日《科技伦理审查办法(试行)》(征求意见稿)发布,第五条明确了除高等院校、科研院所、医疗卫生机构外,企业也是科技伦理审查管理的责任主体。这意味着不仅与企业的合作研究,甚至是不同机构之间的合作研究,特别是医疗卫生机构为高等院校、科研院所、企业提供信息数据或生物样本的研究,将面临挑战。

针对可能出现的挑战,当高等院校、科研院所、企业这些非医疗卫生机构未组建伦理委员会时,医疗卫生机构的伦理委员会应当制定相应跟踪审查和监管制度,否则委托审查将面临很大的隐患。此外,无论医疗卫生机构是否与高等院校、科研院所、企业有行政隶属关系,合作研究的协议、相关管理制度和伦理委员会标准操作规程中,都应明确以下内容:①建章立制,确保行政隶属关系或其他利益关系不影响伦理委员会审查的独立性。②有研究机构、伦理委员会和研究者的利益冲突管理机制,包括研究者向谁声明利益冲突。③有效落实合作研究中的跟踪审查和监管的具体措施。④研究成果共享机制和研究结果发布方式、内容、时间。⑤明确双方研究机构的沟通交流机制:双方联系人和联系方式;需沟通事项(法规政策变化,财务管理等研究机构制度变化,影响研究继续实施的研究机构条件变化,研究者离职或更换,研究者违反规定后不允许再开展研究,增加研究参与者风险或显著影响研究实施的变化或新信息,伦理委员会标准操作规程更新)。

黄樱硕：关于免除伦理审查,实践工作中面临的挑战主要包括:①伦理委员会缺少免除审查的经验;②研究者缺乏免除伦理审查的培训;③机构关于免除伦理审查的配套举措不够成熟,如生物样本库管理和信息数据库的规范性是符合免除审查的前提条件,剩余生物样本的广泛知情同意和实现信息数据匿名化是免除审查的必备条件。针对这些挑战,建议:①制定免除审查标准操作规程,明确审查流程;②细化免除审查的标准,并加强对管理者和研究者的培训;③切实落实科学性审查的环节,保证项目质量;④落实项目跟踪审查机制,如果研究实施过程中研究参与者风险增加或不再符合免除伦理审查的条件,应及时转入伦理快速审查或会议审查;⑤医疗机构生物样本和信息数据库的规范化建设和管理,通过加强平台支撑和规范化管理,如通过院内信息管理部门在数据出库时进行匿名化处理等,协助实现部分临床研究项目符合免除伦理审查的条件。

《新办法》中提出免除伦理审查涉及的四种情况,其中第一种和第四种相对比较明确,也容易判断。第二种和第三种是争议较大的两种情况。其中第二种情况涉及对匿名化信息数据的理解和判断,根据《个人信息保护法》关于“匿名化”和“去标识化”的定义,二者之间的区别主要在于数据是否能够复原。从匿名化的角度,医院信息管理部门或者第三方平台在技术上均可实现“无法复原”,但对于医学科学和临床研究而言,通过一定的技术手段实现数据可溯源对研究者和受试者都是非常重要的。因此如果涉及免除伦理审查的情况,判断标准应更加关注研究者自身能否实现数据信息的复原。在实际工作中,如果能够实现完全脱敏(即研究者在不借助其他技术手段和平台的情况下无法定位到特定的受试者),可以考虑免除伦理审查,如果后续进行扩展研究或方案变更(如涉及增加个人信息、随访、定位到特定受试者等情况),即不再符合免除审查条件,则可以根据研究方案进行审查,这样对于管理人员和研究者而言均更为可行和适用。

免除伦理审查的第三种情况涉及生物样本,如果在已经签署了广泛知情同意的情况下,也可以申请免除伦理审查。

另外,伦理审查是临床研究管理的其中一个环节,需要在临床研究规范化管理的前提下进行,应做到其他项目管理重要环节尤其是科学性审查可落实的情况下,才能进行免除伦理审查。

此外,《新办法》规定学术期刊发表要求提供伦理审查证明,因此在落实免除伦理审查工作的时候,还需要考虑签发免除审查批件(或其他类同文件)的效力问题。免除审查也是伦理工作的一部分,因此从伦理办公室层面进行免除伦理审查的判断和管理,从伦理委员会层面进行文件的签发更为科学合理和有效。

王美霞：从黄樱硕老师的讲述中我们能够深切地感受到,其实不论是免除审查这个环节,还是整个医院伦理治理的管理角度,都是一个系统工程,是整个医院的程序联动,包括信息中心、项目管理部门、伦理审查委员会等。所以免除审查的程序是整体绑定的,任重而道远。

(本文由北京协和医院伦理委员会伦理秘书苗龙芳整理)