《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》对保护弱势群体的新要求及改进建议*

张增瑞,丁瑞麟,万居易,周吉银

(1 西南医科大学附属医院临床试验伦理委员会,四川 泸州 646000;2 西南医科大学附属医院I期临床研究病房,四川 泸州 646000;3 西南医科大学附属医院心脏大血管外科,四川 泸州 646000；4 陆军军医大学第二附属医院临床医学研究中心,重庆 400037)

临床研究中的弱势群体是指在临床研究中维护自身意愿和权利的能力不足或丧失的群体,其自愿参加临床研究的意愿,有可能被研究的预期获益或拒绝参加可能被报复而受到不正当影响[1]。2023年2月,国家卫生健康委员会联合科技部、教育部、国家中医药管理局四部门发布了《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》(以下简称《办法》),其中强调对涉及儿童、智力障碍者、精神障碍者等弱势群体应当予以特别保护,而弱势群体的保护是伦理委员会进行伦理审查的重点内容之一。本文拟分析我国弱势群体保护的现状及《办法》对弱势群体保护的新要求,并提出相关建议。

1 保护弱势群体的现状

医学科技的进步建立在医学研究的基础之上,弱势群体的保护是医学研究中需要关注的伦理问题之一。弱势群体作为研究参与者参加临床研究,与常规研究参与者相比,其权益更易受到损害。

1.1 相关法律法规对弱势群体的保护不到位

美国于1974年颁布了《保护受试者法规》,并于2005年修订了《保护医学研究受试者联邦法规》。2013年版《赫尔辛基宣言》规定,纳入弱势群体作为研究参与者必须满足弱势群体参与的研究是在非弱势群体中不能开展的研究和参与研究的弱势群体可切实受益的研究。《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》(2016年)详细说明了弱势群体参与研究的规定,对于无同意能力的儿童和青少年,妇女、孕妇和哺乳妇女这5类弱势群体的保护,分别细化了具体的保护措施和伦理关键点。《国际人用药品注册技术协调会指导原则:药物临床试验质量管理规范》(征求意见稿)(ICH E6 R3征求意见稿)规定伦理委员会必须保护参与临床试验的研究参与者权益、安全和健康,特别是弱势群体。

目前我国尚无专门针对临床研究参与者保护的法律法规,致使弱势群体的保护难以依法落实。《办法》(2023年)、《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(2016年)、《药物临床试验质量管理规范》(2020年)、《医疗器械临床试验质量管理规范》(2022年)和《科技伦理审查办法(试行)》(2023年)虽然提出伦理委员会应当特别关注弱势研究参与者,但其属于部门规章或规范,法律层级不高,约束力不强。当弱势群体的权益受到损害时,不能为弱势群体的保护提供有效的法律途径。对于不同类型的弱势群体参加临床研究存在的风险、注意事项和保护措施并未进一步提供详细的细则。《办法》中强调对涉及儿童、智力障碍者、精神障碍者等弱势群体的研究参与者,应当予以特别保护,并提出了对弱势群体知情同意的方式和方法,例如建议使用弱势群体可理解的语言文字、视频图像进行表述。数十年来,伦理委员会一直致力于保护弱势群体和研究参与者,但仅依靠伦理委员会保护弱势研究参与者是不够的,建立研究参与者保护体系是保护弱势研究参与者权益的必然趋势。我国相关法律法规未要求建立研究参与者保护体系,大部分研究机构未成立研究参与者保护体系[2-3]。

1.2 尚未清楚界定弱势群体的类别

弱势群体的“脆弱性”特征是研究伦理准则和政策的中心宗旨。《贝尔蒙报告》(1978年)在“应用-知情同意-自愿”这一章节中首次提出“脆弱”这一概念,指出弱势群体可能因其具有的“脆弱性”特征而造成临床研究“自愿性”原则的违背[4]。《赫尔辛基宣言》(2013年)提出有些群体和个人特别脆弱,更容易受到胁迫或者额外的伤害,所有弱势的群体和个人都需要得到特别的保护。《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》(2016年)引用了《赫尔辛基宣言》的内容,对“脆弱性”明确定义为由于缺乏知情同意的能力、缺乏获得医疗保健的替代手段或其他昂贵的必需品或是等级低下或下级的成员而无法保护自己的利益[5]。美国联邦法规第45章公共福利第46部分人类受试者的保护(45 CFR 46)关于脆弱性的特征仅需考虑“可能易受胁迫或不当影响”,且该特征包含了对研究参与者知情同意能力的考虑,即“决策能力受损的个人”。ICH E6 R3征求意见稿对“弱势参与者”的解释为个人自愿参加临床试验的意愿,有可能被试验的预期获益(无论正当与否)或者拒绝参加可能被报复而受到不正当影响。

我国法律法规尚未对脆弱性的概念作出明确规定,且与脆弱性相关的内容规定较为粗略、不够完善。《办法》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(2016年)和《药物临床试验质量管理规范》(2020年)等虽然着重强调了伦理委员会应当特别关注弱势群体,但对弱势群体的判定依据未作进一步说明。

弱势人群可分为生理性弱势人群(如儿童、孕妇、认知障碍者和精神疾病者等)和社会性弱势人群(如囚犯、终末期患者、雇员和学生等)[6]。临床研究中研究参与者的脆弱性包括经济、机构、认知、社会、医疗和遵从的脆弱性,应当更加关注个体“脆弱性”的具体特征并避免将整个类别的所有人都视为脆弱个体,以便向研究参与者提供针对性的保护措施[7]。随着时代的发展,对弱势群体的界定也会发生变化,即弱势群体具有相对性。例如美国的相关法律法规中均将“孕妇”从弱势群体中删除,认为孕妇并不因为怀孕而使其知情同意能力改变、无能力保护自己的利益、易受不正当影响或额外的伤害[8]。因此,临床研究中的弱势群体难以准确界定,无形中增加弱势群体参加临床研究的风险。

1.3 相关管理部门监管不足

临床研究的监督检查对于保护临床研究中弱势群体的权益和安全具有重要意义,还能促进临床研究过程规范,数据和结果的科学和可靠。目前,尽管国家及省级药监部门对于注册类临床试验的监督检查已经常态化,但尚缺乏全国统一的、细化的监督检查标准或指南,在监督检查过程中对弱势群体的保护未给予足够重视。研究者发起的临床研究中弱势群体的保护更加薄弱,多数临床研究未购买或无专项经费购买研究参与者的保险,因此弱势群体面临的风险相较于注册类临床试验更大,而此类研究的监管实施细则尚未出台。同时,国家卫生健康委员会及省级卫生健康委员会均未设立研究参与者保护的监管部门,未将弱势研究参与者保护工作纳入日常工作重点范畴,未形成常态化的监督检查,导致研究机构对弱势群体保护工作的重视程度不足。

1.4 伦理委员会审查能力难以满足弱势群体的保护

伦理审查和监管是伦理委员会对弱势群体承担保护责任的主要方式。国家相关部门对伦理委员会的审查和监管越来越重视。三级甲等医院的伦理审查越来越规范,但许多二级及以下医院尚未组建伦理委员会或处在起步阶段,在伦理委员会的制度、指南、标准操作规程、人员构成等方面存在较多问题[9]。由于我国伦理委员会的建设标准尚未统一,不少医疗机构的伦理委员会没有独立的办公室和档案室且未配备专职秘书,或是伦理委员会办公室没有独立建制。伦理委员会工作人员难以满足日益增长的临床研究数量,针对弱势群体参与的临床研究,伦理委员会常难以高质量地实施初始审查和有效地跟踪审查。有调查显示,广州地区仅有50%的医疗机构设有专职秘书,且被调查的72个伦理委员会普遍认为需要重点加强伦理审查和监督管理[10]。此外,几乎是兼职的伦理委员会委员参与伦理审查的培训不充分,特别是有关弱势群体参与临床研究及其特殊保护措施的知识,导致委员无法准确把握弱势群体参与临床研究的伦理审查要点,无法提出特殊保护措施,难以维护弱势群体的安全和权益。因此,要加强委员审查弱势群体参加临床研究及其特殊保护措施的培训。

1.5 难以公平公正地纳入弱势群体

根据弱势群体的“脆弱性”特征,临床研究中的弱势群体通常包括:等级关系中的脆弱个体、缺乏自理能力或自由受限的人、精神障碍患者、儿童和青少年等。伦理委员会对于弱势群体参加临床研究,必须根据研究对弱势群体的预期受益或对整个社会的受益以及承受的风险来考量其参加的合理性。参加研究的负担和利益分配是否公平是弱势群体面临的关键伦理问题,即是否由弱势群体承担研究风险,而使其他人群从研究结果中获益。因此,纳入弱势群体的临床研究需要有充足的理由。然而,排除可能受益于参加研究的弱势群体必须是合理的,弱势群体也不应被剥夺其公平地参与研究的权益。例如许多药物临床试验目标人群不是儿童,但也用于发生在儿童期的疾病,使得药物对儿童的有效性和安全性知之甚少。因此,儿童无法使用这些药物,这显然对患有该疾病的儿童是不公平的。在纳入弱势群体的临床研究中,研究方案或知情同意书等材料中常缺乏纳入弱势群体的必要性的分析,弱势群体承担的风险和受益告知不充分,缺乏对儿童、精神障碍患者等不同弱势群体有针对性的风险最小化措施,并在弱势群体招募和知情同意过程中存在过度劝诱的现象[11]。

1.6 研究者和弱势群体的伦理意识有待提升

研究者对弱势群体的健康和权益负有保护责任。研究者应当及时接受国家、省级药品监督管理部门或卫生健康管理部门的伦理培训,而相关法律法规对于伦理培训的要求并未细化,研究者对医学伦理的认识仅停留在伦理审查上。此外,研究者在临床研究中,应熟悉弱势群体的概念,知晓不同类别弱势群体参加临床研究的注意事项以及保护弱势群体权益的措施。研究者还应熟悉研究方案,重视方案中涉及的弱势群体权益,并针对不同类型的弱势群体进行妥当的知情同意工作。由于一些研究者的伦理培训不到位、伦理意识薄弱,纳入弱势群体临床研究的知情同意书的撰写和签署中存在诸多问题。此外,研究者对临床研究中纳入弱势群体作为研究参与者的关注仍不够,例如国家药品监督管理局药品审评中心在审评过程中发现某项生物等效性研究的研究参与者分布来源异常,其中有12名研究参与者来源于该制药企业[12]。对于弱势群体自身而言,因其没有足够的财力、权力、智力或其他必需能力来保护其自身利益,同时弱势群体自身及其监护人未接受足够的相关教育,其维护自身利益的伦理意识缺失,利益容易受到损害。

2 《办法》对保护弱势群体的新要求

《办法》第十七条规定了有关涉及人的生命科学和医学研究要符合的基本要求包括知情同意:尊重和保障研究参与者或其监护人的知情权和参加研究的自主决定权,严格履行知情同意程序,不允许使用欺骗、利诱、胁迫等手段使研究参与者或其监护人同意参加研究,允许研究参与者在任何阶段无条件退出研究。也包括公平公正:应当公平、合理地选择研究参与者,入选与排除标准具有明确的科学依据,公平合理分配研究受益、风险和负担。

2.1 扩大关注潜在的弱势研究参与者

《办法》第三章第十七条强调了对涉及儿童、孕产妇、老年人、智力障碍者、精神障碍者等特定群体的研究参与者,应当予以特别保护;对涉及受精卵、胚胎、胎儿或可能受辅助生殖技术影响的,应当予以特别关注。

随着我国经济社会的快速发展,临床研究的数量与日俱增。《办法》不仅强调需关注弱势群体的保护,更扩大关注需要特殊保护的人群,包括孕产妇、老年人和涉及受精卵、胚胎、胎儿或可能受辅助生殖技术影响的研究,使临床研究中需受到特殊保护的范围更加广泛和详细。民事行为能力是否能够正常履行是弱势群体判定的一项依据,但并不是所有弱势群体都为无民事行为能力或限制民事行为能力人。

2.2 更重视无民事行为能力或限制民事行为能力的研究参与者的同意

《办法》第三十四条规定,研究参与者为无民事行为能力人或者限制民事行为能力人的,应当获得其监护人的书面知情同意。获得监护人同意的同时,研究者还应该在研究参与者可理解的范围内告知相关信息,并征得其同意。

《中华人民共和国民法典》规定八周岁及以上的未成年人为限制民事行为能力人。因此,涉及八周岁及以上未成年人参加的临床研究,除监护人同意参加外,也应征得未成年人自身的同意。但对其他限制民事行为能力的研究参与者,法律法规并未明确规定也应同时征得研究参与者的同意。《药物临床试验质量管理规范》(2020年)第二十三条也明确,研究参与者为限制民事行为能力的人的,应当取得本人及其监护人的书面知情同意。当监护人代表研究参与者知情同意时,应当在研究参与者可理解的范围内告知研究参与者临床试验的相关信息,并尽量让研究参与者亲自签署知情同意书和注明日期。此次明确了所有临床研究中应征得所有类别限制民事行为能力的研究参与者的同意,体现了更重视弱势群体的自身意愿,即使其作出是否愿意参加临床研究决定的意愿是有限的。这也是与国际接轨的表现[13]。

《办法》第三十五条明确知情同意书应当包含充分、完整、准确的信息,并以研究参与者能够理解的语言文字、视频图像等进行表述。

在法规层面对儿童等弱势群体参与临床研究的知情告知方式进行了详细的规定,既能促进临床研究的顺利实施,也保护了弱势群体的知情权。

2.3 民事行为能力等级提高后的再次知情同意

《办法》第三十八条规定研究过程中发生“(三)研究参与者民事行为能力等级提高的”情形时,研究者应当再次获取研究参与者的知情同意。

研究参与者监护人和(或)研究参与者同意参与临床研究和(或)捐献生物样本后,在研究过程中发生下列情形的,需再次获取研究参与者的知情同意:未成年人成长到成年人时;急诊昏迷的研究参与者,待其清醒后的重新知情同意;间歇性精神障碍患者,发病时参与临床研究,待其正常精神状态时的重新知情同意;认知功能障碍患者,其参加临床研究后改善症状,恢复至具备作出知情同意能力时,应征得其是否愿意继续参与临床研究的知情同意。

3 加强保护弱势群体的建议

3.1 健全相关法律法规体系,明确弱势群体类别

虽然《民法典》《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国医师法》等相关法律均提出应保护临床研究中的研究参与者权益,但未形成一套保护弱势群体的合理有效的规范系统。因此,应完善针对临床研究中研究参与者保护的法律法规,提升研究参与者保护的法律层级,并将弱势群体的保护作为其主要内容。同时,应在现有的部门规章修订中详细规定弱势群体的保护措施。建议根据弱势群体的脆弱性特征来判断弱势群体参加临床研究可能面临的风险,并提出针对性的风险防范措施。

3.2 监管部门加强落实

国家和省级相关部门应当设立研究参与者保护的监管机构,定期对各地研究参与者保护工作进行监督检查,并将弱势群体的保护作为每次监督检查的重点内容。监管部门还应当认识到弱势群体的保护工作不应仅仅是伦理委员会的责任,临床研究的相关方均应当重视。因此,相关部门在监督检查临床研究的过程中,应当全面监督弱势群体的保护工作。

3.3 研究机构组建研究参与者保护体系

构建研究参与者保护体系是医疗卫生机构提升临床研究影响力和核心竞争力的基础,对相关学科的发展也能起到推动作用。建议医疗卫生机构借鉴国外先进经验并结合我国国情,构建由伦理委员会、学术委员会、利益冲突管理委员会、临床研究管理委员会、生物安全委员会、科研诚信管理部门等相关部门共同组成的研究参与者保护体系,以进一步规范临床研究,切实维护弱势群体的权益[2]。

3.4 提高伦理委员会伦理审查能力

伦理委员会审查时应当充分考虑弱势群体的脆弱性特征,在知情同意、招募材料等涉及弱势群体的权益和安全方面着重给予考量。对于弱势群体参加的临床研究应当从递交伦理审查申请材料时就重点关注,如果研究参与者包含弱势群体,要着重考量弱势群体的不可替代性,同时应重点关注在研究方案和知情同意书等材料中是否给予弱势群体充足且合理的保护措施。在评估弱势群体的风险时,不应当仅局限于生理风险,还应当包括社会心理伤害、潜在的法律或隐私风险、潜在的经济风险、弱势群体参加的必要性等。此外,保护弱势群体是伦理委员会的重要使命,国家层面自上而下应当进一步加强伦理委员会的建设,从人力、物力、财力保障伦理委员会的审查能力提高,保证伦理委员会审查和监管的独立性,避免受到不当因素的干扰。

3.5 行业协会等应制定各类弱势群体的审查指南

行业协会在保护弱势群体的权益方面发挥着重要的作用。例如北京市相关医疗机构联合制定了《涉及儿童的临床研究伦理审查指南》《涉及精神障碍临床研究的伦理审查指南》,广东省药学会制定了《药物临床试验无障碍知情同意·广东共识》等来指导医疗卫生机构规范科学地开展涉及弱势群体的临床研究的伦理审查,保护弱势群体研究参与者的合法权益,促进临床研究规范健康发展。因此,行业协会和学会应结合自身特色及时制定涉及不同弱势群体保护的相关指南共识等,可有效补充国家法律法规未规定的对弱势群体的具体保护措施。

3.6 加强各方的教育培训

教育培训是伦理委员会建设和发展的重要环节,不仅能强化研究者伦理素养和意识、提升伦理委员会审查能力,而且能加强研究机构管理水平。为使弱势群体的权益得到更好的保护,应同时加强研究管理人员、伦理委员会成员、研究者和弱势群体等各方的教育培训。通过培训研究管理人员,使其更加重视弱势群体保护的相关工作,促进临床研究相关工作顺利实施。通过各方的教育培训,伦理委员会成员更加重视自身承担的伦理审查责任,避免伦理审查流于形式;研究者在临床研究过程中落实弱势群体的保护。通过教育培训,弱势群体自身或其监护人能够更加了解弱势群体参加临床研究的特殊性,积极维护自身合法权益,必要时可向相关法律人士寻求咨询甚至帮助。此外,还应做到教育培训的常态化、系统化、创新性等特点。

4 总结

随着我国医学创新的需求不断增加,会有更多的临床研究在我国开展,保护弱势群体的安全和权益是临床研究参与各方的共同职责,也是国际伦理准则的要求。国家层面应进一步完善弱势群体保护的相关法律法规,相关卫生健康和药品监督管理部门加强对弱势群体参与的临床研究的监督管理,各研究机构应适时组建研究参与者保护体系并进一步加强伦理委员会建设和人员培训,弱势群体研究参与者及其监护人也应注重维护其合法权益,才能最大限度降低弱势群体参加临床研究的风险,助力我国临床研究的质量提高和速度提升。