人兽嵌合体技术的伦理问题及其规范

李晨阳,石旭雯

(天津医科大学医学人文学院,天津 300041)

1 人兽嵌合体的技术概述

现代医学中“嵌合体”是指含有不同基因型的细胞或组织的活体生物,可分为种间嵌合体和种内嵌合体[1]。人兽嵌合体技术就是极具代表性的种间嵌合体研究,即通过利用“基因剪刀”(CRISPR)技术, 去除动物胚胎中形成器官的基因, 而后注入人类诱导多能干细胞(IPSC),形成新的嵌合体胚胎,从而能够在细胞成熟后得到含有人类器官的人兽嵌合体个体。

追本溯源,人兽嵌合体的发展动力来源于这项技术具有生命科学领域的广阔前景,例如解决器官移植的供体短缺、为现阶段无法解决的病症提供研究方向和可能性、减少人体实验的风险和成本等。因此,笔者看来,人兽嵌合体技术的发展是科技进步的时代趋势,绝不能因噎废食,而应该探索解决其伦理困境的出路。但是,人兽嵌合体研究由于其技术的跨越性和超前性,无法避免在物种、生态等角度上存在隐患的可能性,由此也引发了诸多伦理问题。

2 人兽嵌合体的伦理问题

2.1 威胁物种安全

人兽嵌合体的构成必然需要两种不同基因作为“原材料”,因此嵌合体研究不可避免地会出现对两方供体细胞进行改造,这种改造的直接影响就是破坏物种安全稳定的自然状态及其利益,甚至还会出现威胁物种安全的问题。具体来说,首先,人兽嵌合体对物种安全的冲击源于其“反自然性”。自然性一般是指自然环境中自然变化所引起的自然行为,即大自然的一种不受干涉自由演变的状态及其结果,包括生态系统中生物物种的自然进化等。生态学家认为物种是以功能单位的状态呈现在自然生态系统中,生态位的不同分布情况代表了物种各自的独立存在状态,而人兽嵌合体的相关研究是对这一切安全稳定的自然状态的冲击,损害了生物物种的利益,被质疑是一种“不道德”的技术发展。尽管有部分学者对认为从前自然世界不曾有过但现已被人们所接受的新型材料或技术并未被斥责为不伦理,因此不应该用过往的自然观去衡量新的事物,即自然与否并未就是否符合伦理给出任何有意义的区分,自然与否与道德与否并没有必然的联系[2],但人兽嵌合体技术的发展的确打破了自然属性中的生殖隔离与生态位之间的良性分隔,破坏了原先安全稳定的自然状态。其次,人兽嵌合体因其技术发展的不确定性,没人能够预测其发展的具体后果。长期以来,人兽嵌合体的创造一直是公众批判的对象[3],嵌合体被指责模糊了两个物种之间的界限[4]。随着人兽嵌合体内人类基因比例的增多,人们担忧人类细胞会在嵌合胚胎内出现神经和生殖系统嵌合[5],造成人-动物嵌合体“人化”。以人类神经胶质祖细胞嵌入小鼠前脑的试验为例,从实验数据来看,受试小鼠体内的人类神经胶质祖细胞的竞争性明显强于对照组小鼠的神经胶质祖细胞,成熟小鼠体内的脑白质也大比例源自人类基因。虽然嵌合体技术发展的初衷是培育人类器官用于生物医学的发展,但是随着技术的进一步推进,高比例的人类基因将会在人兽嵌合体身上表达出什么样的性状,会不会导致半人半兽的混种怪物的出现?且如果认为繁育其后代用作更深入的科学研究,“嵌合体二代”的基因和性状表达更加难以控制,这都是人兽嵌合体的发展对物种安全的威胁。

2.2 损害人类尊严

人的尊严本质上是指人类具有的一种高于其他生命形式的、应受到尊重的、自由而不可侵犯的属性。这种独特的属性以人类同样特殊的道德主体地位作为支撑。而究其根源,人类因为产生自我意识而能够进行思维活动,在思辨的过程中逐步产生伦理道德,从而具有道德的主体性地位,这是人之所以为人的基础,也是尊严中人格和人权的表现。罗国杰先生在其著作《伦理学》中将伦理道德明确标注为人之所以区别于动物而为人的特点,认为人类区别于动物拥有作为人的尊严的特殊性来自其独特的道德主体地位;康德[6]则着重强调尊严的不可代替性,即“一个有价值的东西能被其他东西所代替,这是等价;与此相反,超越于一切价值之上,没有等价物可替代,才是尊严。”视角转回人兽嵌合体技术的发展,首先,也是关于人兽嵌合体对人类尊严损害争论的重点——人们所担心的一些涉及将人神经基因、细胞或组织跨物种表达或嵌合将导致嵌合体动物性状与机能往靠近人类特性的方向改变的伦理忧虑正在成为现实。近年将人类神经胶质祖细胞嵌入小鼠前脑的试验中,受试小鼠的认知能力有了显著提高,甚至表现出一些与精神分裂症状相似的异常行为[7],学习行为也有了显著增强,这表明了嵌合体技术的发展已经开始让动物外表的嵌合体实验对象的开始有了产生自我意识和独立思考能力的趋势。原本,尊严问题只应存在于人与人之间,亦即拥有自由意志的主体之间,而如果人兽嵌合体的思维活动进一步活跃甚至真正产生了自我意识,那么人类尊严的独有性将荡然无存;而且,对于产生一定类似人类意识的动物,我们是否可以认为它作为动物的性质发生了改变,又该如何看待它们?有学者认为如果嵌合体动物被触发了人类意识,就不能再被用来研究,而应该被视为人类的一种[8],但“看起来像人类”或者“具有类似人类的部分属性”并不等同于“拥有人类尊严”,而这个争论反映的问题在于,即使这些出于研究目的被创造的嵌合体生命在是否拥有人类尊严上存疑,在研究过程中也不太可能被有尊严地对待,或者从设计一开始,就决定以不利于其尊严的方式对待他们,这才是人类尊严受到损害的最大体现。其次,人类尊严应是自由而不可侵犯的,但是人兽嵌合体的“自由意志”从一开始就不自由,一方面,人兽嵌合体技术是人为干涉的产物,根源上是次等的、从属的、任人摆置的,与决定他的基因组成的、先在的、一个或多个人的自由意志之间从一开始就没有对等性,他的尊严早已先天地被贬损[9];另一方面,作为技术原材料提供者的人的供体细胞在技术研究中不可避免地被任意加工和改造,而他的自由意志则不可能参与到这个科研的过程中,这同样是对其作为人的尊严的损害。

2.3 缘于“公正”的厌恶

人兽嵌合体的伦理探讨从根源上来自人对其技术的思考,然而根据社会调查、专家评述等多种信息来源,目前公众对人兽嵌合体技术的态度多呈现一种厌恶情绪。举例来说,有些人可能会对人类的大脑被困在动物身体里的可能性感到厌恶。除了避免人和动物混在一起的内在原因之外,很多人担心这种人兽嵌合体的“道德混乱”会导致一些人对人类有不同的看法,并对他们更差——更像对待非人类动物一样;还有人可能关心如何提高动物的能力,使它们成为一种“服务型”物种,供人类利用[10]。这一切都涉及人类自身的利益,实际上,人们追求的是一种保护自身利益的公正。一方面,虽然许多动物保护者认为,在人兽嵌合体的研究中应该公平地看待动物,保证其获得公平的“温柔对待”,但这反而是很多人对人兽嵌合体厌恶的来源,人类从诞生开始进行了无数年的进化与繁衍,才产生了高等智慧,拥有了伦理道德,出现了尊重的概念。如果给予人和动物同样的“公平”,实际上是不公正的——在这个比对中,动物处于弱势地位。如果为了达到“公平”的结果,给予动物足够的尊重使其获得等同于人类的“公平”,显然是对人类权益的一种损贬,恰恰损害了对于人类而言的公正;同时,对于关心如何让动物为人类所用的人而言,厌恶情绪是因人兽嵌合体技术表现出有“进化”从而“分享”人类区别于动物的“超越性”的可能性,人类生命在独一无二的统治或者说超然地位受到可能存在的威胁或者动摇之时,一种甚至可归于下意识的自我保护——人类作为自然界中一个高等地位的统治者,不会那么容易接受别的物种阶级拥有可能会摆脱其作为人类附属的利益被攫取者的渠道。另一方面,许多对于人兽嵌合体持厌恶态度的人群往往是在某方面(如经济水平或者权力地位)存在客观上的弱势,他们担心自己需要为人兽嵌合体技术的发展付出更多,但反而会因其某方面的弱势收获较少或者直接享受不到嵌合体技术发展带来的益处,这种对投入上的不公平和产出分配上的不公正的怀疑和担忧,致使他们不愿意看到像嵌合体这类技术的进一步发展,因此可能会产生更加极端的厌恶情绪。

3 发展应用人兽嵌合体技术的伦理规范

面对关于人兽嵌合体的伦理问题,我们应该做的是加强伦理规范的制约和引导作用,并辅以技术的不断改进,逐步引导大众树立对嵌合体技术的“公正”的伦理观念,确保人兽嵌合体技术高效能、低损害健康发展。

生命伦理学在《纽伦堡法典》(1946)、《赫尔辛基宣言》(1964)、世界医学组织理事会(Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS)涉及人类受试者的生物医学研究国际伦理准则等基础上,就建立了医学科学共同体应遵守的涉及人的生物医学活动的较为完备的原则和准则,其中部分内容便可以用于人兽嵌合体技术的规范[11]。2021年国际干细胞研究学会 (International Society for Stem Cell Research,ISSCR) 又发布了更新版《干细胞研究和临床转化指南》,为监督给研究人员和公众带来独特的科学及伦理问题的研究提供了实用的建议,其中明确标注应用于嵌合体研究的伦理规范,且ISSCR已于2023年1月17日召开《人类干细胞在研究中的使用标准》计划会议,以提高干细胞研究的严谨性。总结来说,结合伦理学框架来评定谬误,从而对具体问题进行伦理规范,是人兽嵌合体技术和谐健康发展的必由之路,也是解决人兽嵌合体伦理问题的必要实践。具体来说,根据2021版《干细胞研究和临床转化指南》,包括但不限于(保障)患者/参与福利(的首要地位)、尊重患者和研究对象、社会和分配正义,即安全且有利、尊重、公正原则。

3.1 安全且有利

保障患者/参与者福利的首要地位,关键是要保证他们参与研究的安全性和正当得利,即临床实验永远不能通过简单的概率计算去衡量风险和收益,正式研究应基于相关干细胞研究的安全措施获得监管且被证明确实安全有效,包括检查相关的长期患者随访和不良事件报告,并倾向于患者的最大利益。具体到人兽嵌合体技术,我们不仅要保证人体供体取样过程的安全性,也要保证实验体在嵌合体技术的实践培育中尽可能控制风险、减少伤害,确保技术的发展在严格的监管中,从而尽可能减小对物种自然性的破坏和出现混种怪物的风险;并在此基础上尊重嵌合体的生命利益,即将嵌合体技术逐步应用于临床的过程中,保证参与者收益的同时尽可能减少对嵌合体的滥用与伤害。例如类人化嵌合体小鼠模型,在再生医学尤其是器官移植替代等方面,对人类生命科学领域的探索意义重大,但是作为实验体的小鼠则不可避免地受到一定伤害,因而在面对这些科学技术需要实验样本和细胞供体而产生不可避免的“伤害”之时,强调“两害相衡择其轻”,即倡导“3R”原则,将伤害最小化:减少(reduction)实验体的浪费和滥用,控制动物实验的体量;优化(refinement)实验过程和结构,省去一些不必要的实验步骤,力求减少一定步骤中对实验体的不必要的使用;寻找其他方式(程序模拟、数据推算)代替(replacement)动物实验,用低等级的动物代替高等级的动物等,这与有利原则要求我们在实践中力求利益最大化和伤害最小化的兼顾是一致的。随着伦理学的发展,人们越来越重视作为科研参与者的动物的福利。近年来,有人提议扩展“3R”,以提供更全面的道德框架。这些建议包括额外强调动物福利,包括满足动物基本需求的义务,如营养食物、安全住所、适合物种的住所、陪伴以及刺激和锻炼的机会。其他建议的补充内容集中在限制对动物受试者的伤害,并将潜在的痛苦限制在对人类有益的前景合理的范围内,并要求解决研究问题。扩展的框架仍在发展中,更明确地讨论和分析如何平衡研究对人类的好处和对研究动物的伤害,对其进一步发展将是重要的。安全且有利的实现,在保证人兽嵌合体技术在伦理规范的制约下有序进行的前提下,主要需要相关技术的不断进步,从而最大程度保障相关研究的安全性、降低可能造成的伤害,实现对参与者福利的保障。

3.2 尊重原则

尊重患者和研究对象是干细胞研究的根本前提,尊重原则关乎自主权,要求尊重人的自主性,做到让受试者可以在具有足够决策能力的情况下行使有效的知情同意。因此,无论是在研究还是护理环境中,都必须向患者提供准确的风险说明以及相关干细胞研究的信息。如果受试者本人缺乏此能力,则应获得合法授权的代表的代理人的同意。举例来说,保护人类研究对象的联邦法规要求研究人员在收集用于研究的新鲜生物材料之前必须知情同意,无论是通过收集手术和活组织检查留下的组织,还是提取专门用于研究的组织。为了获得知情同意,捐赠者需要被告知将要进行的研究以及获取标本所涉及的风险。如果在获得新的生物标本时考虑进行人类神经器官、移植或嵌合体研究,应通知捐赠者。在贯彻知情同意的前提下,相关研究的责任主体还应保证受试者隐私和选择权利,同时履行帮助、劝导、指引患者作出正当选择的责任。人本身是目的,履行其道德义务是保有其独特道德地位的必要条件,因此人需要学会尊重且不能侵犯他人的尊严;而对于动物来说,随着相关技术信息的普及,更多人开始重视对动物尊严的保护,且发挥主观能动性促使相关观念的转变——通过宣传与伦理教育逐步改变大众对于人兽嵌合体“敬而远之”的观念,从而对人类生命科学领域研究的嵌合体生命保持必要的尊重。进一步来说,在人兽嵌合体技术的发展中,相关从业人员应该在尊重原则的指导下实行对生命的敬畏,尽量减少人兽嵌合体的死亡率。尊重的实现,主要需要伦理规范的制约与倡导的作用。

3.3 公正原则

社会和分配正义包括社会正义和分配的公正。首先,随着人兽嵌合体技术的发展,必然会产出宝贵的新型医疗卫生资源,这就涉及分配公正。由于科研成本等经济因素,公正并不代表医疗资源的完全同份额全民供应,因此,在卫生资源的分配上做到公正则需要借助相关监管规则和立法的逐步完善,在此角度上的分配公正强调医学伦理规范制度的不断改进。其次,社会正义面对的主要问题是结构性不公正带来的挑战,例如社会经济不平等、现存的歧视性做法以及排斥和边缘化的历史。优势人群应努力与弱势群体分享研究的任何益处,同时承担同样的责任。因此,干细胞技术的相关实验应努力招募更加多样性的人群,与临床转化相关的风险和负担不应仅由不太可能从这些努力中受益的人群承担,同时,应鼓励科学界的合作研究,开发机制,降低临床应用成本[12]。技术的发展决定了医疗资源的丰富程度,为公正原则的推进提供了物质基础。再次,伦理规范的作用还应引导公众树立“公正”的伦理观念,要客观地看待新兴技术的发展,不应因对其抱有厌恶的态度就绝对性地抵制其发展,这对技术发展本身也是不公正的。最后,回归到公正本身,实践于医学,公正原则要求医务人员公平地分配卫生资源,平等对待不同患者,在医患纠纷、医护差错事故中能够在公正的立场上坚持实事求是的态度。公正的实现,主要需要在伦理规范的促进下,人们伦理道德观念的进步,需要人们平衡权责,将公正由己推人。

4 小结

总的来说,在生命科学不断发展的背景下,在人类医疗需求日益增多与医疗资源相对短缺且发展不平衡的矛盾中,人兽嵌合体技术研究发展具有一定的合理性、现实性和必然性。但是,当科学研究事关人类福祉,科学家要在尊重人类生命的前提下,在医学伦理的规范下,对技术风险作出科学的评估,以审慎的科学态度对待技术的发展。对于人兽嵌合体技术的发展,现如今应该做的就是让它在伦理规范的严谨审查中有序推进。