试析深度脑刺激技术对患者、医生、科研人员的伦理挑战

颜裴松,周裕瑶*,吴劲松*

(1 复旦大学附属华山医院神经外科,上海 200040;2 复旦大学神经外科研究所脑功能实验室,上海 201100)

现代意义上的深度脑刺激(deep brain stimulation, DBS)最早使用于1987年。 最初经美国食品药品监督管理局(FDA)批准使用DBS治疗神经病学障碍,如脑损伤、脑血管疾病、肿瘤病灶诱发的癫痫等。不久后,FDA又先后批准使用这种技术治疗帕金森综合征(2002年)、肌张力障碍(2003年)和强迫症(2009年)。

从本质上看,DBS是一种将电极植入颅内,对特定脑区实施局部高频电刺激的侵入性治疗手段。中枢神经系统疾病大多表现为神经环路的“过反应”和“弱反应”,这些活动异常可发生在大脑的运动调节区域,诱发运动相关障碍(如帕金森病患者的运动发起困难);也可发生在情绪中枢或更高级的背侧注意网络和腹侧执行网络,诱发抑郁症、强迫症、双极情绪障碍等机制尚不明确的疾病。因此,使用DBS调节复杂神经异常的疗法被提上议程[1]。

截至目前,临床上将DBS作为备选治疗方案,进行临床试验的疾病领域可分为两种:一是躯体疾病,即神经系统相关的运动—生理紊乱;二是精神障碍,即脑功能紊乱导致认知、情感、行为出现不同程度紊乱,如重度抑郁症、强迫症等[2]。

电刺激对许多神经环路的作用机制研究尚不充分,疗法靶点又是作为“灵魂枢纽”的中枢神经系统,因此尽管在疗效与适用范围上均取得大幅进展,DBS仍面临诸多方面的伦理挑战。

笔者认为难以调和的伦理争议主要分为两类:一类为新兴技术与传统医学伦理问题的张力,包括:①DBS潜在副作用未经充分研究,并且由于尚可能存在患者获益更大的其他治疗手段,存在该技术存在有违有利原则的可能;②电刺激参数依赖大量的临床试验摸索,治疗方案通常为医师主导,难以赋予患者以治疗的决定权以及足够的隐私保护,践行对患者的尊重原则;③目标人群包括重度神经疾病患者,患者本身存在的一贯认知障碍可能干扰患者行使自主性的能力。另一类则为脑功能干预所带来的独特伦理困境,包括:①在精神疾病领域,定义脑功能的正常与异常是否会导致污名化与偏见;②是否可以将该治疗性技术用于增强脑功能的目的;③大脑是灵魂的栖所,在使用激进手段介入大脑活动的同时,如何保护人格的完整性?

本文将从患者、医生、科研人员视角分别论述以上问题。

1 对于患者:DBS治疗中的自主原则隐忧

1.1 DBS对患者个体本真性的影响深度

在临床层面,神经外科与康复科医生所关注的主要为运动能力评分、生活质量评分等针对性反映症状缓解的定量标准。然而安置在颅内的起搏器,除干预病理性的脑活动以外,是否也会干预患者的“真我”?

DBS对患者心理认知的影响引发了诸多争议——大脑的默认网络通过大脑腹侧前额叶皮层等中枢构建起自我认知框架,包括回忆之前的经历,对未来进行模拟,模拟他人情感以理解他人、故事或概念,构建个人心理结构,指导个人的长期行为和思想等功能。目前认为自我意识的构建依赖于高级的认知记忆与体感信息整合[3],因此即便是仅仅局部刺激运动通路的DBS治疗,也存在部分病例报告报道了患者在生活上遭遇评分无法反映的异常,如自我疏离感、行为偏差、情绪极端化和生活目标丧失等[4-5]。

在伦理学层面,有学者担忧DBS破坏了患者人格身份,价值观念甚至意识本质的完整[3]。何为真实的自我?并没有统一的理论框架解释该问题,但可以将本真的自我理解为一种“叙事的一致性”:所谓的自我身份是一个故事,将该故事叙述给他人,便是自我的外在投射;叙述给自己便是自我感知。该叙事的构建依托于生活事件、社会环境和人际交互,但起决定因素的“作者”应当是自洽且一致的,即作为核心的“自我意识”[6]。

基于以上定义,反对DBS伦理性的学者提出两点质疑:①脑刺激电极是一个外源装置,电流刺激的作用在短期上为一过性改变,多数情况下是可逆的,难以成为自我意识的一部分;②根据抑郁症病例报告,患者在接受电刺激前后经常体验到情绪和行为的骤变 (1名有26年难治性重度抑郁症病史的患者,在DBS装置故障后描述:“前一刻我还状态良好,下一刻我就再次陷入术前的抑郁状态了……还好只是装置出了问题,而不是我的问题”[7]),也有时在无意识中给身边人造成这种印象,这是否意味着自我意识一致性的破坏?

1.2 个性变化是否影响患者自主性

在神经症状的治疗中,本真性并非空洞的哲学概念,而是密切影响着患者行使自主权利的能力。例如,当一名帕金森病患者经治疗后变得消极易怒,或是一名厌食患者对突如其来的进食欲望不知所措,这些患者的自主性是否受到治疗干扰,临床医生是否还应优先听从他们的治疗意愿?

这些问题涉及对自主原则的重新审视,即分析“自主”的治疗意愿和目标到底由什么决定,以及DBS造成的神经功能改变是否会威胁自主决定的能力。这样的担忧甚至延伸至临床范畴之外——植入脑刺激装置的患者在作出反常暴力行为时,是否应承担相应的刑事和道德责任?若将该人群在责任上特殊化,应该把他们归入精神障碍患者还是精神类药物使用者的范畴[8]?这些问题与精神病患者犯罪,以及药物治疗导致的暴力行为是否同属于伦理问题,仍有很大讨论空间。

从临床治疗层面,笔者反主流的伦理担忧,认为性格突变和短期的自我陌生感均不足以威胁患者的自主能力。自主人格与医学所尊重的患者自主性并不能完全等同——前者属于伦理哲学思辨的范畴,是观念、精神与思想的绝对自由,而后者则紧紧围绕治疗本身。因此,所有对患者自主权的讨论应当以治疗获益为根据,以患者的理性决定为最终目的。例如对抑郁症等精神类适应证,个性层面的改变恰恰是治疗目的。尽管患者本人无法用内生的理由解释,并很可能需长期依赖电刺激装置维持这些改变,但这并不改变他对治疗决策的主导地位。而反之,若无法接受DBS,对也会造成自主性的威胁——例如对运动障碍患者,长期的运动不自主会伴随着具身化感知的减弱,以及对自己生活掌握能力的丧失。

Baylis等[4]认为,个体身份不仅包括人格,也包括了过去经历,与他人的关系等不易改变的因素,也就是上文所述的“叙事一致性”。对患者作出的治疗相关决策而言,“叙事流”完全可以保持一致:选择接受DBS是因为常规治疗的无效性或危险性,也是出于摆脱难治性神经疾病的意愿。在治疗过程中,医师、家属等也围绕患者构建起稳定的、以治疗为核心的叙事。

自主性与本真性相关的前沿伦理争论仍在继续,但《纽伦堡法典》从颁布至今,“尊重”原则始终是“自主、自愿”的前提,也是知情同意的“灵魂”。因此可以确定的是:临床医生在临床指标之外,应将治疗评估重点放在质性数据的收集上,如患者对生活质量获益的自我评述,治疗意图和看法的持续跟踪,通过对患者更为全面的关注,做到对自主原则的真正保障。

1.3 特殊人群知情同意过程的实施

为保障患者在决定参与DBS时的自主权,不仅需要在知情同意书中充分明确风险-受益评估,更需要重点关注:①目标患者是否具备知情同意的决策能力;②患者的治疗意愿是否会受到疗法本身的干扰,如何持续跟踪并评估治疗的合理性。

对真正可能存在决策障碍的患者人群(通常患精神分裂症、阿尔茨海默病等),应采取措施以确保知情同意的伦理性与合法性。已有研究[7]表明,使用视听结合的多媒体工具辅助医师的知情同意传达,更有利于存在精神障碍的受试者理解研究信息,从而具备更好的决断能力。对于病情反复,在纳入治疗研究前后决策能力可能存在波动的患者,出于对患者的保护,在知情同意过程实施时即确定一名关系亲密的代理决策者,以便于在研究期间密切监护患者心理和生理状态,并在必要时决定是否让参与者退出治疗[9]。然而未接受过心理学及医学培训的父母、伴侣等亲属是否有资质作出辅助治疗的决断,能否在医患对话中真正反映患者意愿?换言之,代理人应基于什么原则指定,是否应该指定,其权力与责任的范畴是什么,都还有待讨论。

从避免家长式医疗模式的原则上,笔者认为DBS治疗方案的知情同意权仍应完全由患者自己把握,诉诸代理决策需经过慎重的伦理考量。然而如前文所述,DBS的临床结果包含难以预测的副作用,以及患者人格变化等可能影响患者治疗意愿的因素。因此不同于一般临床治疗,DBS相关知情同意应阶段性实施:即临床医师应在对患者的定期随访中,关注患者综合的生活状况改变,并随时确认患者对治疗的看法与治疗意愿。甚至可以在治疗的每一阶段均进行医患谈话,使用MacCAT-CR等决策能力量表[10],从患者对治疗的理解度、接受度、逻辑能力和决策能力等角度综合评估其是否适合接受DBS。

2 对医生:临床实践中的伦理责任

2.1 基于保护原则的患者挑选规范

《日内瓦宣言》强调对患者的利益保护。因此,在推荐使用DBS治疗前应经过谨慎的风险-受益评估,仅受益大于风险且风险在患者可接受范围内才符合伦理。由于DBS治疗的实验性质至今较强,故仍坚持以重症、药物反应性差为选择前提,如针对帕金森病患者,需使用左旋多巴胺冲击试验确定耐药性[11]。针对不同的适应证,存在不同的风险-受益评估认识,如帕金森病患者从DBS中获益的实验证据更多,而抑郁症、厌食症等治疗效果尚存争议,优先选择替代疗法,在此不作赘述。

除严格的风险-受益评估外,为真正保护患者,还应考虑以下问题:

①鉴于符合DBS标准的多为对治疗不响应患者,以及媒体对DBS疗效的正面报道,应注意患者可能存在“孤注一掷”的心理[12]。这种心理可造成掌握“最终治疗手段”的医生与患者的权力不对称,甚至可以变相归入《赫尔辛基宣言》所述“患者在压力下同意”的情境。因此,作为临床医生有责任通过有效的信息沟通,协助患者对治疗风险-受益形成理性认识;

②由于DBS疗程需进行术前与术后的长期跟访,且需要家属等配合进行生活质量评估和设备调整,故应考虑患者是否可以得到家属及社会的充分支持。当然,出于公平原则,对于缺乏陪伴支持的患者也不应排除纳入范围,而应考虑提高医生跟访的频率。

2.2 数据采集中的患者隐私保护

在DBS的治疗程序中,临床医生往往需要根据患者的基线电生理数据与理想的电活动水平,通过神经生理医师的评定或算法预测决定最优的电刺激参数,该评估需要在治疗过程中反复进行,并依托于大量的循证医学证据和发表的临床数据。在DBS数据的采集、共享与分析中,需注意以下伦理原则:

首先,关于神经活动数据是否像基因组数据一样具有敏感性尚存争议。部分学者认为不同于基因,神经活动数据的分析门槛较高,难以用来锁定患者身份,与神经疾病、缺陷的关联不明确,因此可以开放共享;也有反对者认为电生理活动直接反映了患者的生理过程,不存在类似基因型-表型之间的鸿沟,因此对患者而言更加私密[13]。

其次,应注意患者数据的隐私保护原则。除收集高维的颅内脑电数据外,医生在科研中同样需要采集大量影像学与行为学数据,以监测DBS疗效。前者是否敏感尚不明确,但后者,尤其是视频形式的患者行为记录,难以在公开数据前完全去标识化。此外,DBS的纳入标准严格,实验和临床治疗参与人数较少,这些因素都对患者隐私的保护带来挑战。

最后,有诸多呼声认为应建立统一的脑电数据库,服务于临床甚至商业目的。值得注意的是,尽管电刺激中的颅内脑电数据样本量极小,开源数据符合科研公平的价值,但从医疗伦理层面,并不存在要求患者授予数据永久使用权的合理依据。

法律与道德共识均表明,生物样本数据被用于未来不确定研究中需经过仔细地知情同意伦理审查。《中华人民共和国民法典》规定,个人的健康数据所有权仅在患者本人。美国《通用法则》针对知情同意的规定认为,授权生物样本在未来研究中的利用,需要获取患者的预授权, 该“预授权”所针对的研究范畴不可过于宽泛,且可随时被患者动态撤销[14]。

上文已经阐述DBS相关临床数据对患者的敏感性争议,以及对患者信息去标识化的难度。据此,笔者认为建立这样的数据库应慎之又慎,即使建立相关数据库,也应提高使用数据申请的审批标准,暂缓批准商业化用途,并授予患者登录平台并删除与自己相关数据的权限。

3 对科研人员:DBS科研前沿伦理

3.1 常态脑网络探索

对于难治性精神疾病,定义何为“常态”是确立治疗目标的关键,也同样伴随了伦理风险。例如在抑郁症研究中,当前研究仅明确大脑前额叶皮层、扣带皮层、脑岛以及杏仁体在调控情绪上具有联系。但重度抑郁症症状复杂、难以预测,而且许多精神障碍都没有特定的典型症状,因此已有实验试图通过正常个体与患者在决策任务中的脑功能差异解析常态的脑网络[15]。

然而,所谓“正确决策”从来就不是大脑所擅长的。经典的Stroop测试表明,我们的思维时刻在数个并行的感官-认知通路之间进行着取舍,时常会错过最优选择,甚至陷入无法选择的“宕机”状态[16]。在解读行为学实验结果时,应避免对特定特征的一般化解释(如抑郁症患者对情绪识别有普遍困难),该类成果一经发表,容易引起媒体及公众对患者群体的标签化,甚至污名化。正是大脑的缺陷与正常功能一并构成了有血有肉的生物个体,精神病患者应摆脱疾病,回归一名个性独立的个体,而非回归均值。

此外在该类研究中,还隐藏着有关DBS治疗目的的伦理问题:对表型尚未明确的精神性疾病,DBS设备的管理应遵从谁的意见,才能使患者真正获益?什么才是真正的“正常”?我们真的想要通过刺激大脑来还原、达到或者强化所谓的正常吗?

3.2 增强而非治疗——用DBS改良大脑?

随着使用DBS治疗焦虑症,躁郁症等复杂心理疾病的实验开展,也有学者提出了关于“增强”而非“治疗”相关的科学问题——既然DBS可以让精神疾病患者放弃“执念”,情绪安定,那怎样的疗效才算最佳?可否在治疗的基础上进一步增强,使个体变得情绪更平静,更遵从逻辑甚至更具有“道德感”[17]?

本文认为以增强为目的的DBS技术存在严重问题。以道德增强为例,更强的道德性并不是“善于做好事”,而是更好地了解良善的内涵,理解如何真正促成善事。知善和行善之间的距离是一个宝贵的自由领域,而不是某种必须填补的断层,DBS干预会带来以下两大新的伦理危机:

首先是对原生脑功能(负向情绪、非理性判断)的错误扼杀。大脑具有诸多基于情绪、规则意识、工作记忆进行行为决策的通路,而DBS介入无疑是对特定通路的扬弃。事实上,我们并不知道什么样的大脑活动是值得放大的,例如利他的倾向似乎一定符合道德价值,但有时正是利己思维帮助我们高效地进行逻辑判断,而共情的认知基础有时也建立在普世的利己本能之上。

其次是思维多样性的牺牲。Harris等[18]坚持认为,正是因为人有可能犯错,道德才有了意义与讨论空间。有关新技术伦理等道德难题也正是在针锋相对的争论中越辩越明,因此恶习与美德并存,多样思维间的碰撞才是社会道德进步的根本,不应让心理治疗变为矫枉过正的强制性干预。

3.3 使用人工智能调整电刺激参数

如前文所述,DBS所使用的电刺激参数需要反复调整,经神经生理医师人为拟定的刺激方案被称作开环电刺激,与之相对的是依靠算法调节的闭环电刺激。闭环脑刺激可基于刺激期间提取的颅内皮层脑电(ECoG)和功能核磁共振(fMRI)等数据,在线调整刺激参数。已有临床应用表明,使用人工智能(AI)算法实施闭环脑刺激可识别复杂的患者康复模式,发掘更隐蔽的电信号标志,从而达到更优疗效[19]。已有近2年文献使用神经网络识别康复患者的fMRI图像模式[20],以及行为学模式[21],以解码最优的电刺激参数。

用数据驱动人工智能服务于临床,是各医学领域的热门方向,但该技术路线同样伴随着伦理问题:根据2021年联合国教科文组织发布的《人工智能伦理建议书》指出,机器学习可能产生对特定模式的偏见,且不具备被医疗追责的资质。

AI伦理的本质在于其算法是一个“黑箱”,即算法的优劣均由预测准确率决定,却无法被人为解释。由此便产生了三类伦理上的张力[22]:

①黑箱算法使临床医生难以确保治疗方案的无害性。

②当AI产生数据偏见时,患者脑功能的独特性与自主性将被进一步忽视。在对数据的学习中,AI往往对部分特征产生偏好,例如在患者的行为中将某一特定指征作为衡量康复程度的标志物。由此可能产生前文所述的患者自主性危机,以及定义脑功能常态时对患者的偏见——当康复的目标和DBS手段均由AI而非医生提出,患者将更难传达自身的治疗体验与目的。

③当电刺激—症状之间的反馈循环完全交由AI调控,治疗的责任主体也就悄悄发生了改变。无论从法律还是伦理角度看,我们都无法向算法追问医疗责任,但难以解读的算法预测也极大减少了医生的伦理责任,使患者陷入“无人担保”的尴尬状况。

4 展望

伦理问题始终是复杂的,具有超越技术的前瞻性。对于上述DBS的伦理问题,笔者认为应弥补临床、科研问题与伦理问题的鸿沟,在推动技术进步的同时为伦理讨论提供更可信的依据与更清晰的未来图景:

①彻底解决对于DBS影响患者自主性的担忧。针对不同患者人群,不同的电极刺激脑区开展实证研究,从临床心理学角度研究DBS治疗对情绪、行为、记忆等人格层面的影响,并应尤其关注患者接受该疗法的意愿变化,以最大程度保护患者的自主权益。Kubu等[23]开展了为期2年的前瞻性队列研究,发现帕金森病患者在参与早期DBS疗程后,对接受治疗的意愿与生活目标的量表评估结果均无显著变化,是支持该疗法伦理性的典型研究。

②预后是所有临床伦理决策的根据,也是患者最需要的信息。随着光遗传学等技术的发展,基础科研有了更多手段精确勾勒神经环路的功能,可提高对DBS治疗获益和风险的预测能力。

③对于前文所提到的阶段性知情同意,以及患者自主决策能力量表,应考虑在临床推广。

④ 对于脑功能常态的研究,应对方法学有更多反思——科研人员应避免有导向、有偏见的结果解读,以免得出偏差甚至错误结论,在临床转化的过程中给患者带来伤害。