维生素D联合盐酸哌甲酯治疗在合并维生素D缺乏的注意缺陷多动障碍患儿中的应用效果▲

崔 盈 仇午娴 徐 华 王雪敏 刘月影

(江南大学附属医院儿科,江苏省无锡市 214062)

注意缺陷多动障碍(attention deficit and hyperactive disorder,ADHD)是以注意力不集中和多动/冲动为特征的神经发育障碍性疾病,该病的全球发病率约为5%,其严重影响儿童的学业发展和社会活动,对患儿及其家庭、社会带来较大的负面影响[1-2]。盐酸哌甲酯是临床治疗6岁以上ADHD患儿的首选药物,其能有效改善患儿的症状[1-2]。研究表明,维生素D水平与神经认知功能密切相关,而ADHD患儿血清维生素D水平低于健康儿童[3-4]。已有学者采用维生素D联合盐酸哌甲酯治疗合并维生素D缺乏的ADHD患儿,并取得一定效果[5-7]。但目前国内相关研究仍较少,且上述研究在盐酸哌甲酯的治疗剂型、剂量、疗效判定标准等方面均存在差异。因此,本研究探讨维生素D联合盐酸哌甲酯治疗在合并维生素D缺乏的ADHD患儿中的应用效果,以期为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年9月至2021年9月在我院儿科门诊就诊的63例合并维生素D缺乏的ADHD患儿作为研究对象。纳入标准:(1)年龄6～12岁;(2)符合ADHD的诊断标准[1],韦氏儿童智力量表提示智商≥70,且为首次确诊及治疗;(3)血清25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin D,25-(OH)D]水平≤20 ng/mL[8]。排除标准:(1)存在先天畸形、脑瘫、情绪障碍等疾病;(2)合并支气管哮喘、慢性心力衰竭、肺结核等疾病;(3)存在抽动障碍、语言障碍、睡眠障碍、癫痫、孤独症谱系障碍等疾病;(4)正在使用影响维生素D代谢的药物(苯巴比妥、噻嗪类利尿剂等);(5)既往接受过盐酸哌甲酯或托莫西汀治疗;(6)中断治疗或失访。根据随机数字表法将研究对象分为对照组(n=32)和观察组(n=31)。对照组中男童23例、女童9例,年龄6.3～12(9.5±1.5)岁;观察组中男童24例、女童7例,年龄6.1～11.7(9.4±1.4)岁。两组患儿的年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。所有患儿家长均对研究知情并签署知情同意书。本研究经过我院医学伦理委员会批准(批准文号:LS2021085)。

1.2 治疗方法 两组患儿均口服盐酸哌甲酯缓释片(Janssen-Cilag Manufacturing,LLC,进口药品注册证号为H20170262,规格为18 mg/片)治疗,1次/d,起始剂量为18 mg/次,根据患儿症状改善程度逐渐调整剂量,最大剂量不超过54 mg/次。观察组患儿同时口服维生素D胶囊型滴剂[国药控股星鲨制药(厦门)有限公司,国药准字H35021450,规格为400 IU/粒]治疗,1次/d,3 000 IU/d。两组的疗程均为12周。

1.3 观察指标

1.3.1 症状严重程度:分别于治疗前及治疗12周后采用斯旺森-诺兰-佩勒姆Ⅳ评定量表(Swanson-Nolan-Pelham Ⅳ Rating Scale,SNAP-Ⅳ)-父母版[9]评估两组患儿的症状严重程度。该量表由平时陪伴患儿较多、对患儿更为了解的父母一方填写。该量表包含注意力不集中(9个条目)、多动/冲动(9个条目)、对立违抗3个维度(8个条目),共26个条目,每个条目按Likert 4级评分法进行评分,“从不”至“非常”依次计0～3分,量表总分为78分,评分越高表示症状越严重。该量表的内部一致性信度Cronbach α系数为0.95,重测信度组内相关系数为0.68。

1.3.2 社会功能:分别于治疗前及治疗12周后采用困难儿童问卷(Questionnaire-Children with Difficulties,QCD)[10]评价两组患儿的社会功能。该量表由平时陪伴患儿较多、对患儿更为了解的父母一方填写。该量表包括20个项目(其中有2个项目按年龄进行答题,实际计分项目共19个),每个问题按Likert 4级评分法进行评分,“完全不同意”至“完全同意”依次计0～3分,总分57分,评分越高提示患儿遇到的学习和生活困难越少。该量表的内部一致性信度Cronbach α系数为0.88。

1.3.3 行为问题:分别于治疗前及治疗12周后采用Conners父母评定量表(Conners Parents Rating Scale,CPRS)[11]评估两组患儿的行为问题。该量表由平时陪伴患儿较多、对患儿更为了解的父母一方填写。该量表包括品行问题、学习问题、心身问题、冲动-多动、多动指数、焦虑6个维度,每个维度含8个条目,共48个条目。每条目按Likert 4级评分法进行评分,“没有”至“总是”依次计0～3分,各维度得分为8个条目的得分总和除以8,评分越高提示行为问题越严重。该量表的内部一致性信度Cronbach α系数为0.92。

1.3.4 血清25-(OH)D水平:分别于治疗前及治疗12周后,采集两组患儿静脉血2 mL。将血标本置于无菌离心管,常温下3 500 r/min 离心5 min,取血清采用电化学发光法检测25-(OH)D水平。

1.3.5 不良反应:记录两组患儿治疗期间食欲减退、呕吐及腹泻、睡眠障碍、头晕等不良反应的发生情况。

1.4 统计学分析 使用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示,组间比较采用两独立样本t检验,组内比较采用配对t检验;计数资料以例数(百分比)表示,组间比较采用χ2检验或校正χ2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后两组患儿SNAP-Ⅳ-父母版评分的比较 治疗前,两组患儿SNAP-Ⅳ-父母版各维度评分及总评分差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患儿的SNAP-Ⅳ-父母版各维度评分及总评分较治疗前下降,且观察组患儿的上述评分低于对照组(P<0.05),见表1。

表1 治疗前后两组患儿SNAP-Ⅳ-父母版评分的比较(x±s,分)

2.2 治疗前后两组患儿QCD评分的比较 治疗前,两组患儿的QCD评分差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患儿的QCD评分较治疗前提高,且观察组的QCD评分高于对照组(P<0.05),见表2。

表2 治疗前后两组患儿QCD评分的比较(x±s,分)

2.3 治疗前后两组患儿CPRS评分的比较 治疗前,两组患儿CPRS各维度评分差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患儿的品行问题维度、学习问题维度、冲动-多动维度和多动指数维度评分较治疗前降低,且观察组患儿的上述维度评分低于对照组(P<0.05),但两组患儿的心身问题维度、焦虑维度评分与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 治疗前后两组患儿CPRS评分的比较(x±s,分)

2.4 治疗前后两组患儿血清25-(OH)D水平比较 治疗前,两组患儿的血清25-(OH)D水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组患儿的血清25-(OH)D水平高于治疗前及对照组(P<0.05),但对照组患儿治疗前后血清25-(OH)D水平差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 治疗前后两组患儿血清25-(OH)D水平的比较(x±s,ng/mL)

2.5 两组患儿不良反应发生率的比较 两组患儿治疗过程中均耐受良好,未发生严重不良反应。两组患儿的食欲减退、呕吐及腹泻、睡眠障碍、头晕等不良反应发生率差异无统计学意义(均P>0.05),见表5。

表5 两组患儿不良反应发生率的比较[n(%)]

3 讨 论

ADHD是儿童时期常见的神经发育障碍性疾病,可导致患儿学习成绩不良和出现破坏行为,严重影响患儿及其家庭成员的生活质量。ADHD相关指南推荐将盐酸哌甲酯作为6岁以上ADHD患儿的一线治疗药物,其能显著改善患儿的不良行为,提高患儿的学习能力及社会功能[1-2]。本研究结果显示,治疗后对照组患儿的SNAP-Ⅳ评定量表-父母版各维度评分及总评分较治疗前下降(P<0.05),提示接受盐酸哌甲酯治疗后ADHD患儿的症状得到明显改善,与Tzang等[12]报告的结果相似。这是由于盐酸哌甲酯可通过抑制多巴胺和去甲肾上腺素受体来提高突触中多巴胺的浓度,从而提高患儿的注意力、专注力和思维能力[13]。

既往研究结果显示,维生素D主要调节钙磷代谢,通过促进肠道对钙磷的吸收,维持血液钙磷的平衡及骨骼的正常钙化[14]。近期有学者发现维生素D也是神经类固醇激素,可通过中枢神经系统细胞表面表达的维生素D受体来维持神经系统的发育及脑内稳态[15]。研究表明,维生素D受体广泛分布于脑组织[16],尤其是海马、下丘脑、黑质、前额叶皮质及扣带回等组织,而这些组织都对儿童认知能力的发展至关重要[17]。作为脂溶性维生素,维生素D能透过血脑屏障,与其受体结合,进而调控脑发育[18]。因此,维生素D缺乏与神经退行性疾病或神经发育障碍性疾病密切相关。两项大规模前瞻性研究结果提示,维生素D水平降低与痴呆和阿尔茨海默病发生风险升高相关[19-20]。侯成等[21]发现,抽动障碍患儿存在维生素D缺乏,且维生素D水平与抽动症状的严重程度呈负相关。近年来,ADHD与维生素D之间的相关性越来越受到重视,已有研究结果显示ADHD患儿的维生素D缺乏发生率增高,且维生素D水平与ADHD症状严重程度密切相关[22-23]。基于此,本研究探讨补充维生素D对合并维生素D缺乏的ADHD患儿病情的改善效果。

本研究结果显示,给予维生素D联合盐酸哌甲酯治疗后,观察组患儿的血清25-(OH)D水平高于治疗前及对照组,SNAP-Ⅳ-父母版各维度评分及总评分低于治疗前及对照组(P<0.05),这与Elshorbagy等[6]的研究结果相似。此外,治疗后观察组患儿的QCD评分高于治疗前及对照组(P<0.05)。以上结果提示维生素D联合盐酸哌甲酯治疗能更好地改善合并维生素D缺乏的ADHD患儿的核心症状和社会功能,这可能与维生素D对神经系统中多巴胺的影响有关。多巴胺缺乏是ADHD的病理生理基础,而维生素D缺乏导致脑源性神经营养因子、转化生长因子β1等多巴胺能神经元成熟因子水平下降,以及与多巴胺合成相关的部分基因发生改变[24]。同时,维生素D缺乏还可减少乙酰胆碱的产生,使得多巴胺能神经通路中的神经递质系统失衡,进而影响专注力的构建[6,25-26]。研究表明,给予补充维生素D后新生大鼠脑干组织中多巴胺水平明显升高[27]。维生素D不仅能诱导酪氨酸羟化酶的表达而促进多巴胺的合成[28],还能刺激胶质细胞源性神经营养因子的表达,从而促进多巴胺能神经元的存活和分化,维持多巴胺能神经元的完整性[18,29]。而胶质细胞源性神经营养因子又与执行功能密切相关[30]。此外,氧化应激反应可能参与ADHD的病理生理,而维生素D能够调节某些抗氧化酶的活性,减少一氧化氮的合成,促进大脑中谷胱甘肽的形成,从而发挥抗氧化作用[31]。由此推测,观察组的效果更佳可能还与维生素D的抗氧化特性有关。

本研究结果显示,观察组患儿治疗后的品行问题维度、学习问题维度、冲动-多动维度和多动指数维度评分较治疗前降低,且低于对照组(P<0.05),提示维生素D联合盐酸哌甲酯可以更好地减少合并维生素D缺乏的ADHD患儿的行为问题。有研究表明,维生素D对儿童心理健康有潜在的积极影响[32]。但在本研究中,两组患儿治疗后的心身问题维度和焦虑问题维度评分与治疗前相比均无明显变化(P>0.05),原因可能与CPRS并非评估情绪、心理的专用工具有关。维生素D联合盐酸哌甲酯治疗是否可以改善患儿的焦虑情绪有待进一步验证,今后可考虑进一步采用如儿童社交焦虑量表、儿童行为量表等工具更全面地评估患儿情绪问题。

此外,本研究的两组患儿在治疗过程中均耐受良好,未发生严重不良反应。两组患儿的食欲减退、呕吐及腹泻、睡眠障碍、头晕等不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05),这提示补充维生素D并未增加治疗的不良反应,安全性较好。

综上所述,维生素D联合盐酸哌甲酯治疗能有效改善合并维生素D缺乏的ADHD患儿的核心症状、社会功能,减少其行为问题,治疗效果优于单纯盐酸哌甲酯治疗,这或可为合并维生素D缺乏的ADHD患儿的治疗方案制订提供新思路。但是,该治疗方案对患儿血清相关细胞因子的影响、具体的作用机制,以及治疗效果的持久性和远期不良反应均尚未明确,是否可以使用维生素D作为合并维生素D缺乏的ADHD儿童的单一疗法,这些问题都有待深入研究。此外,关于维生素D的最佳治疗剂量尚未确定,今后可考虑根据维生素D的使用剂量及治疗时间基线进行分组,以确定最佳给药剂量及疗程。