补肾化痰方联合二甲双胍治疗肾虚痰瘀型PCOS患者的临床效果及对内分泌、子宫内膜容受性的影响▲

李晓红 龙 旭 杨 卓

(成都市妇女儿童中心医院1 中医科,2 妇科,3 药学部,四川省成都市 610014)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种常见的妇科疾病,发病群体多为育龄期女性,患者的临床表现多为经期异常、排卵功能障碍、雄性激素分泌过多及胰岛素抵抗等[1]。肾虚痰瘀型是PCOS的主要证型之一,除PCOS常见症状外,该证型患者的临床表现还包括肥胖、机体糖脂代谢异常等,如果不及时治疗还会引发糖尿病、心血管疾病等并发症,严重影响女性的生命健康和生活质量[2]。PCOS的发病与遗传、环境及代谢综合征等多种因素有关[3],但具体的发病机制尚未明确。改善患者的临床症状是治疗PCOS的关键[4]。此外,PCOS可能会影响子宫内膜容受性,进而影响患者受孕,因此,提高子宫内膜容受性成为PCOS治疗领域的研究热点[5]。二甲双胍是临床中常用于治疗PCOS的药物,其可以缓解机体中胰岛素抵抗,还可以降低患者的血糖[6],但长期服用会有副作用,例如激素失调、子宫动脉供血不足等,从而导致子宫内膜容受性和受孕率降低[7]。中医认为PCOS的病机为肾虚痰瘀,常采用补肾化痰方进行治疗,该方可以健脾补肾、祛湿化痰、补肾活血,可以显著改善PCOS患者的临床症状[8]。本研究主要探讨补肾化痰方联合二甲双胍治疗肾虚痰瘀型PCOS患者的临床效果及对内分泌、子宫内膜容受性的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年6月至2021年6月我院收治的60例肾虚痰瘀型PCOS患者作为研究对象。纳入标准:(1)符合PCOS的诊断标准;(2)3个月内无生育要求;(3)患者及其家属均签署知情同意书;(4)入组前未接受相关治疗。排除标准:(1)先天性卵巢异常者;(2)合并肝、肾等脏器功能障碍者;(3)患有精神疾病不能配合治疗者;(4)对本研究药物过敏者。按照随机数字表法将患者分为单药组和联合组,每组30例。两组患者的一般资料差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究已通过我院医学伦理委员会审批。

表1 两组患者一般资料的比较(x±s)

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准:西医诊断参照2003年鹿特丹会议制定的标准[9]。(1)稀发排卵或无排卵;(2)有高雄激素血症的生化证据和/或临床表现;(3)超声显示为多囊卵巢(一侧卵巢存在至少12个直径为2～9 mm的卵泡和/或卵巢体积>10 mL)。符合上述3条其中的2条,同时排除其他疾病则可确诊。

1.2.2 中医辨证标准:中医诊断参照《中医妇科学》[10]和/或《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]中肾虚痰瘀型的相关标准。主症为月经后期,或者量少、闭经及婚久不孕;肾虚次症为腰膝酸软、头晕耳鸣、肢冷畏寒,痰湿次症为形体比较丰满或者肥胖,喉中痰多,血瘀次症为经血色暗或者夹有血块,经行不畅、腹痛;舌脉为舌淡黯,有瘀点,舌下静脉曲张,苔薄或白腻,脉沉滑。当其主症和次症各兼备2项,结合舌脉即可确诊。

1.3 治疗方法 (1)给予单药组患者二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司,国药准字H20023370,规格为500 mg/片)口服,从月经周期第 5 天开始服用,1片/次,2次/d。(2)除二甲双胍外,同时给予联合组患者服用补肾化痰方新加启宫汤剂(自拟)。新加启宫汤剂的组成包括菟丝子20 g,法半夏、茯苓、当归、白术、香附、神曲、覆盆子、车前子各15 g,陈皮和肉苁蓉各10 g,甘草6 g。将上述中药材在水中浸泡30 min后,由本院中药房统一根据水煎剂制备方法进行制备。饭后半小时服用,1剂/d,3次/d,150 mL/次。(3)两组患者均连续规律服药3个月经周期,不可以私自停药;无规律月经周期者,以月为单位,连续规律服药3个月;如患者月经推迟,则等待月经自然来潮后进入治疗周期,无其他合并用药。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效:治疗3个月后,评估两组患者的临床疗效。显效指患者经期异常、多毛等表现消失,且月经周期及性激素指标等基本恢复正常;有效指患者经期异常、多毛等表现改善,且月经周期及性激素指标等改善;无效指患者经期异常、多毛等表现无明显改善甚至加重[12]。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.4.2 中医证候积分及体质指数:在治疗前及治疗3个月后,根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]中的相关评价方法,对所有患者进行中医证候积分评价,积分越高表示患者的症状越严重。记录治疗前和治疗3个月后患者的体质指数。

1.4.3 内分泌指标:(1)性激素水平。在治疗前及治疗3个月后,采用电化学发光免疫法检测所有患者的血清促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇及睾酮水平。(2)胰岛素抵抗相关指标。在治疗前及治疗3个月后,采用全自动生化分析仪(Beckman Coulter Life Sciences公司,型号:AU5800)检测所有患者的空腹血糖、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)水平,然后计算稳态模型胰岛素抵抗(homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)指数,HOMA-IR指数=FINS(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5,HOMA-IR指数≥2.69则诊断为胰岛素抵抗[13]。

1.4.4 子宫内膜容受性相关指标:在治疗前及治疗3个月后,采用彩色多普勒超声仪(迈瑞医疗国际股份有限公司,型号:DC-35 Pro)检测所有患者的子宫内膜厚度、子宫内膜螺旋动脉搏动指数和阻力指数。

1.4.5 不良反应发生情况:观察并记录治疗期间两组患者出现呕吐、头晕及低血糖等不良反应的情况。

1.5 统计学分析 采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示,组间比较采用两独立样本t检验,组内比较采用配对t检验;计数资料以例数(百分比)表示,组间比较采用χ2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效的比较 联合组患者的总有效率高于单药组(χ2=4.320,P=0.038),见表2。

表2 两组患者临床疗效的比较[n(%)]

2.2 治疗前后两组患者中医证候积分及体质指数的比较 治疗前,两组患者的中医证候积分和体质指数差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者的中医证候积分和体质指数低于治疗前,且联合组患者的上述指标低于单药组(P<0.05),见表3。

表3 治疗前后两组患者中医证候积分及体质指数的比较(x±s)

2.3 治疗前后两组患者性激素水平的比较 治疗前,两组患者的血清FSH、LH、雌激素和睾酮水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者的血清LH和睾酮水平低于治疗前,血清FSH和雌二醇水平高于治疗前,且联合组患者的上述指标优于单药组(P<0.05),见表4。

表4 治疗前后两组患者性激素水平的比较(x±s)

2.4 治疗前后两组患者胰岛素抵抗相关指标的比较 治疗前,两组患者的空腹血糖和FINS水平、HOMA-IR指数差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者的空腹血糖和FINS水平、HOMA-IR指数低于治疗前,且联合组患者上述指标低于单药组(P<0.05),见表5。

表5 治疗前后两组患者胰岛素抵抗相关指标的比较(x±s)

2.5 治疗前后两组患者子宫内膜容受性的比较 治疗前,两组患者的子宫内膜厚度、子宫内膜螺旋动脉搏动指数和阻力指数差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者的子宫内膜厚度较治疗前增加,子宫内膜螺旋动脉搏动指数和阻力指数较治疗前降低,且联合组患者上述指标优于单药组(P<0.05),见表6。

表6 治疗前后两组患者子宫内膜容受性的比较(x±s)

2.6 治疗期间两组患者不良反应发生情况的比较 联合组患者不良反应总发生率低于单药组(χ2=4.320,P=0.038),见表7。

表7 治疗期间两组患者不良反应发生情况的比较[n(%)]

3 讨 论

PCOS是育龄期女性常见的一种综合征,可表现为性激素异常及代谢异常。现代医学认为PCOS的发病与下丘脑-垂体-卵巢轴功能的失调密切相关,该轴功能失调可引起下丘脑分泌促性腺激素释放激素的功能失衡,导致卵泡发育不成熟,从而形成囊状卵泡[14]。在中医学中,PCOS被归为“闭经”“不孕”等范畴,其病机为多因素导致肾-天癸-冲任-胞宫之间的平衡遭到破坏,引发月经失调[15]。此外,PCOS亦与机体肾精不足有关,肾虚会导致气血失调,水湿内停,痰湿内生,气血瘀滞,从而痰湿瘀阻,致卵子不能排出,故成不孕不育;痰瘀阻滞胞脉胞络,积而不去,从而使卵巢体积增大或呈现多囊样改变[16]。因此,肾虚痰瘀是PCOS的基本病机之一。在临床上须对PCOS患者及时采取治疗措施以改善其症状,然而单一治疗方法的效果欠佳,联合治疗或许可以提高疗效。

二甲双胍是一种降糖药物,能够阻止肝糖原合成和降低糖异生,可以提高胰岛素敏感性,从而促进肠道和肌肉组织对葡萄糖的吸收和利用,改善机体糖类代谢[17]。二甲双胍还可以通过对抗由肾上腺组织及卵泡膜细胞释放的雄性激素来缓解高雄激素血症,从而改善机体内分泌紊乱及月经紊乱等现象,促进机体正常排卵[18]。朱宝贤[18]研究发现,二甲双胍可以改善PCOS患者的糖脂代谢及激素水平。但也有研究显示,部分患者在服用二甲双胍后会出现呕吐等不良反应[19],说明西药治疗PCOS具有一定的疗效,但副作用较大,单一采用西药治疗不能解决根本问题。有学者发现,补肾化痰方可以改善PCOS患者的临床症状,提高临床疗效[20]。故本研究采用二甲双胍联合补肾化痰方治疗PCOS患者,结果显示,治疗后联合组患者的中医证候积分及体质指数较治疗前改善,且上述指标及总有效率均优于单药组,不良反应总发生率低于单药组(P<0.05)。PCOS以肾虚为本,以痰湿瘀血为标,本研究所用补肾化痰方新加启宫汤剂中的菟丝子可补肾生精,法半夏可散结化瘀;陈皮、白术和茯苓可治痰祛湿;当归可补血;香附可活血化瘀;神曲可健脾补血;覆盆子可补肝肾、固精助阳;车前子可祛痰;肉苁蓉可通便;甘草可调和药性、补气益脾。诸药合用可奏补肾健脾、活血化瘀、化痰祛瘀之功效[21]。现代药理学研究表明,补肾化痰方中的茯苓可以抑制机体血小板聚集,调节血液黏度[22];菟丝子可以改善机体内分泌紊乱,当归可以双向调节子宫平滑肌收缩[21];香附不仅可以调节性激素水平,还可以降血糖、镇痛[23]。因此,二甲双胍联合补肾化痰方治疗PCOS患者的效果优于二甲双胍单一治疗。

睾酮是女性血液循环中的主要雄激素,其通常与性激素结合球蛋白结合,当睾酮水平升高时会导致性激素结合球蛋白水平降低,进而负反馈调节垂体的激素分泌功能,使得机体中FSH水平降低,LH水平增加,如此反复形成恶性循环[24]。而雄激素水平升高可导致卵巢功能异常,卵泡的成熟与发育受阻,进而使得患者出现月经失调等症状[24]。在本研究中,治疗后联合组和单药组患者的血清LH和睾酮水平低于治疗前,血清FSH和雌二醇水平高于治疗前(P<0.05),说明二甲双胍和补肾化痰方均可以调节PCOS患者的性激素紊乱,而治疗后联合组患者的上述指标优于单药组(P<0.05),说明二者联合治疗可以更有效地调节PCOS患者的性激素水平,减少雄激素的产生。胰岛素抵抗也是导致PCOS患者机体内分泌异常的原因,胰岛素抵抗会使机体中胰岛素水平升高,从而导致血糖升高和高胰岛素血症,并阻止卵泡排出[25-26]。在本研究中,治疗后联合组和单药组患者的空腹血糖、FINS水平及HOMA-IR指数均降低,而且联合组患者上述指标低于单药组(P<0.05),说明二者联合治疗可以更有效地改善PCOS患者机体的胰岛素抵抗状态。

子宫内膜容受性为子宫内膜在发育时需要与优势卵泡发育、排卵同步,才可以具有胚胎植入的能力,子宫内膜厚度、子宫内膜螺旋动脉搏动指数和阻力指数可以有效预测子宫内膜容受性[27]。现代医学认为,子宫内膜螺旋动脉搏动指数和阻力指数降低会使得子宫内膜血流灌注量增多,从而使子宫内膜容受性提高,有利于胚胎着床[28]。本研究结果显示,治疗后联合组和单药组患者的子宫内膜厚度较治疗前增加,子宫内膜螺旋动脉搏动指数和阻力指数较治疗前降低,且联合组患者上述指标优于单药组(P<0.05),说明二甲双胍联合补肾化痰方治疗可以更好地改善PCOS患者的子宫内膜容受性,有利于胚胎着床。

综上所述,补肾化痰方联合二甲双胍治疗肾虚痰瘀型PCOS的疗效优于单一二甲双胍治疗,可更有效地改善患者的临床症状、性激素水平、胰岛素抵抗、子宫内膜容受性。但是本研究的样本量较小,可能导致研究结果出现一定的偏倚,后续会扩大样本量开展研究,以进一步验证所得结论。