基于CiteSpace中医药防治慢性乙型病毒性肝炎文献计量学分析*

刘博文 马贵萍 仪 凡 刘长英 李晓斌 李 峰 胡世平△

1.北京中医药大学 (北京, 100105) 2.北京中医药大学深圳医院(龙岗) 3.北京市昌平区中西医结合医院

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)系由感染乙型肝炎病毒(HBV)所致的一种严重危害人类健康的慢性传染性疾病。随着CHB的进展,易导致肝纤维化、肝硬化以及肝癌等疾病。我国流行病学调查显示,CHB患者人数已近3 000万[1]。如何科学有效防治CHB是临床工作的重点与难点。现代医学研究表明,干扰素和核苷/核苷酸类似物对CHB具有较好的治疗效果[2],但仍存在耐药、复发以及不能治愈等缺陷[3]。了解中医药治疗CHB的研究趋势与热点,对于防治CHB具有十分重要的临床价值与科研意义。 文献计量学能够更好地识别特定领域最活跃的研究前沿和发展趋势[4],在最近的文献计量学研究中,研究人员发现了国际丙肝领域研究主题的发展演化以及热点、前沿领域[5]。本研究系统梳理了中国知网2012～2022年有关中医药治疗CHB的相关文献,基于文献计量学方法,应用CiteSpace软件,展示CHB领域的相关研究热点和趋势,以期为后续的研究方向提供有价值的参考。

1 资料与方法

1.1 数据采集 检索中国知网2012年1月1日至2022年12月1日中医药治疗CHB的相关文献。检索策略为(SU=乙肝OR SU=慢性乙肝OR SU=慢性乙型肝炎OR SU=慢性乙型病毒性肝炎)AND(SU=中医OR SU=中药OR SU=中医药)。检索时间设定为2012年1月1日～2022年12月1日。

1.2 数据处理 文献筛选:共检索到2 869篇文献,通过阅读摘要及全文,排除指南、会议论文以及研究内容不相符的文献,最终纳入文献1 731篇。关键词整理:①合并关键词,如“肝炎”“慢性乙肝”“慢乙肝”合并为“乙型肝炎”,“健脾法”“健脾”合并为“从脾论治”;②对文献中涉及的英文关键词,翻译后以中文关键词为主。

1.3 数据分析 对知网检索的符合纳入标准的文献以RefWorks格式导出。采用CiteSpace 6.1.R6软件对文献进行发文量趋势、作者合作、机构合作、关键词聚类、关键词共现以及关键词突现分析。CiteSpace设置参数如下:时间间隔为2012～2022年,时间切片为1年。其余均为默认参数。使用Microsoft Excel 2019、Microsoft Word 2016进行作者发文量以及机构等统计分析。应用Origin 2021软件绘制发文量趋势图。

2 结果

2.1 中医药防治CHB发文趋势 对纳入的1 731篇中医药防治CHB的文献按照年份绘图,自2012年1月1日起,截至2022年12月1日。发表文章数量最多的年份为2013年(n=213篇)。虽然文章在2013年、2016年、2021年相比前一年发表文章数量增多,但整体处于下降趋势。见图1。

图1 中医药治疗CHB年度发文量分布图

2.2 中医药防治CHB机构合作网络 应用CiteSpace 6.1.R6软件对研究CHB的机构合作进行绘图,其中年轮图节点代表机构,颜色则是反映不同阶段的发文量,节点越大则说明发文量越多, 节点中介中心性越高,则表明该机构与其他研究机构合作联系密切。通过统计分析,2012～2022年发表文献中包括336所机构,排名前10的机构共发表文献215篇,占发文总量的12.4%,其中上海中医药大学附属曙光医院排名第一(n=37),其次为广西中医药大学、广西中医药大学第一附属医院,排名前10的机构中中介中心性均<0.1,见表1。由图谱可知,中医药防治CHB主要是以中医药大学及其附属医院为主,相同地域或邻近地域间的院校及医院虽然有联系,但整体合作不紧密,尽管上海中医药大学附属曙光医院与北京中医药大学东直门医院在防治肝病研究中处于全国领先水平,然而两所机构间的合作以及与其他机构间的合作都不紧密,见图2。

表1 中医药防治CHB排名前10机构

图2 中医药防治CHB研究机构合作网络图

2.3 中医药防治CHB作者合作网络 共488名研究人员参与了中医药防治CHB的相关研究。其中,发表论文最多的前3位作者分别是陈建杰(n=34)、高月求(n=24)和毛德文(n=19),由中介中心性可知,陈建杰(0.06)位居第1,说明其在中医药防治CHB研究领域贡献较为突出,见表2。作者合作网络图显示,主要研究人员如陈建杰、高月求等,仅是以各自团队合作为主,团队与团队间的合作联系不密切,见图3。

表2 中医药防治CHB发文量排名前10作者

图3 中医药防治CHB作者合作网络图

2.4 关键词共现分析 关键词是对文献研究趋势及领域的核心概括,对关键词进行分析能够揭示反映不同时期的研究重点。通过对2012～2022年间有关中医药防治CHB 的文献关键词进行合并分析统计,得到关键词共现图谱,图中节点的大小代表的是关键频数,频数越大,则年轮节点越大。由图4可知,“乙型肝炎”“中医药”“临床研究”“中医证型”等为中医药防治CHB 领域的研究热点,见图4。一般认为,中介中心性≥0.1能够较好地反映其在网络图谱中的影响。从频数排名前10关键词的中介中心性来看,中介中心性最高为“慢性病”,其值为0.51;其次为“中医治疗”(0.40)、“中医药”(0.31)、“肝纤维化”(0.17)、“乙型肝炎”(0.16),见表3。

表3 中医药防治CHB关键词共现排名前10

图4 中医药防治CHB研究文献关键词共现网络

图5 中医药防治CHB研究关键词聚类

2.5 关键词聚类分析 关键词聚类分析能够进一步了解中医药防治CHB研究领域的动态变化情况及热点前沿趋势,据了解,Q>0.3被认为聚类结构是显著的,S>0.5是较为合理的,S>0.7则说明显著性和可信性较高[6]。本研究利用Loglikelihood ratio(LLR)算法对1 731篇文献进行聚类分析,共得出17个聚类模块,分析结果显示(Modularity)Q=0.8978,聚类平均轮廓值(Mean Silhouette)S=0.98,说明聚类结果显著且可靠。由于聚类模块编号数字越小,则反映该节点研究较多。结合关键词聚类分析图谱,可以发现中医药防治CHB研究领域主要以中医体质、中医证候、肝郁脾虚、恩替卡韦等研究为主。

2.6 关键词突现分析 关键词突现分析是了解某一领域研究热点或研究前沿随时间推移的重要指标。如图6所示,绿线代表 2012～2022年,而每个时间段突发关键字由红线绘制。基于此,我们发现2016年以前,中医药防治CHB研究以“干扰素”(强度为5.83)、“病因病机”(强度为5.39)为主。2018～2022年引用爆发的关键词为“恩替卡韦”(强度为11.59)。

图6 中医药防治CHB研究关键词突现分析图

3 讨论

本研究通过文献计量学系统梳理分析了2012～2022年中医药防治CHB研究领域的相关文献。研究发现,中医药防治CHB的研究整体处于下降趋势,这可能得益于乙型肝炎疫苗的成功接种。据了解全球2000年疫苗覆盖率约为30%,而2019年全球3剂乙型肝炎疫苗的覆盖率高达85%[7],我国流行病学调查数据显示,截止2012年,中国乙型肝炎疫苗全程接种率由1992年的30.0%已提高到99.7%[8],这很大程度使乙型肝炎病毒携带率、CHB相关发病率和死亡率下降[9]。另外,美国食品药品监督管理局已批准用于治疗慢性乙型肝炎的有效药物,如干扰素-α和口服抗病毒药物,不仅抑制了大多数CHB患者的HBV复制,同时也减缓肝纤维化、肝硬化的进展,降低了肝癌的发病率[10]。

就研究机构和作者而言,上海中医药大学曙光医院为国家中医药管理局中医肝病重点专科协作组组长单位,在慢性肝病的防治领域作用突出[11]。一方面,其率先提出了“补肾为主、清化为辅”的中医治疗策略,同时系统地整理和确定了CHB的中医证型,并针对不同的感染状态,形成了独具特色的中西医诊疗方案[12]。另一方面,其科研水平处于全国领先水平,自“六五”至“十二五”期间一直承担着国家科技攻关项目。而陈建杰教授为上海中医药大学曙光医院肝病科领军人物,在中西医防治CHB方面经验丰富,造诣极高,曾对CHB的中医病机认识为“湿热毒邪”[13],并针对CHB治疗提出“顾护中州,扶正为主”“重视毒邪,清化为辅”等方法[14]。但综合研究机构与研究人员合作关系来看,目前,中医药防治CHB更多以本地域及本团队研究为主,并未开展大规模和强联系的合作和更深层次的研究。

关键词共现及关键词聚类结果提示,中医药防治CHB更多以临床研究为主,尤其是在病因病机、中医证型、中医体质方面。如叶永安教授通过开展多中心CHB证候病机研究,对纳入的全国1 003例CHB(ALT≥2×ULN)患者进行统计分析发现,单一证候“肝胆湿热”“肝郁脾虚”及复合证候 “肝胆湿热,肝郁脾虚”证为CHB(ALT≥2×ULN)核心病机[15]。针对这一核心病机,李艳等[16]通过观察慢性乙型肝炎肝郁脾虚证患者中医证候及实验室指标结果证实,乏力、右胁不适、脉弦等是肝郁脾虚证CHB患者的典型症状,在肝郁脾虚的CHB患者中,常易出现肝损害以及HBV DNA高水平复制。此外,也有研究发现将CHB肝郁脾虚证潜在的可靠疗效评价标志物定义为PSMA6蛋白表达的下调具有深远的临床意义[17]。而池晓玲等[18]则是对CHB的中医体质进行探讨,总结出从五行人体质辨治CHB的诊治规律,大大提高了临床效果。高月求教授以中医治法为切入点进行研究,发现补肾健脾法能够调控免疫系统,改善免疫功能,从而实现有效防治CHB的临床目标[19]。

关键词突现分析发现,2018～2022年引用爆发的关键词为“恩替卡韦”(强度为11.59)“肝硬化”(强度10.18)。现有研究表明,与干扰素相比,恩替卡韦等核苷酸类化合物不仅实现了更高的HBV DNA抑制率,同时其安全性及耐药性也得到了临床的广泛认可,并且成为目前治疗慢性HBV感染的首选一线药[20,21]。中医药防治CHB的研究主要是进行中药联合恩替卡韦的临床疗效观察为主。如路秀萍等[22]研究发现,观察组柴胡解毒汤联合恩替卡韦相比于对照组单用恩替卡韦治疗CHB,能够明显改善肝功能、提升HBV DNA转阴率并且大大提高了临床疗效。黄武明等[23]对280例CHB患者按照随机数字表法分为对照组和观察组,对照组用恩替卡韦治疗,观察组采用小柴胡汤联合恩替卡韦治疗,研究结果证实,观察组在缓解临床症状、纠正和改善肝功能以及减缓并发症等方面明显高于对照组。肝硬化为CHB常见并发症,临床多表现为肝脏细胞弥漫性坏死、肝脏纤维化及肝功能受损[24]。目前尚无有效根治药物,现有研究发现中药安络化纤丸联合恩替卡韦能够通过发挥抗炎、抗肝纤维化以及改善肝功能等作用机制,提高肝硬化临床治疗效果[25]。此外,李君[26]通过分析真实世界肝硬化患者的临床表型特征、疾病基因、通路机制,不仅总结出黄疸、胃肠道症状等肝硬化显著临床表现,同时揭示出潜在的分子作用机制,这对进一步深入研究肝硬化高危人群的预防、治疗及预后提供了精准医疗的范例。

4 结语与展望

本研究应用文献计量学方法统计梳理了2012～2022年有关中医药防治CHB的文献,并对其研究趋势与研究热点进行可视化处理、分析和详细的说明,能够发现,目前中医药防治CHB以中医病因病机、中医证候以及临床疗效等研究为主,其中CHB肝郁脾虚证以及中医药联合恩替卡韦治疗的研究是当前该领域的热点。另外,最近的一项随机临床试验研究发现,纳米颗粒治疗性疫苗提高了CHB患者的有效性和安全性[27],三期试验正在进行中,这为临床治愈CHB提供了新的希望[28],并且加强用于CHB治疗的病毒特异性免疫疗法也在临床试验中不断求证与应用[29],这一方面反映出中医药防治CHB研究的滞后性,另一方面也为中医药防治CHB的未来研究提供了方向和指引。另外当前研究机构与研究人员合作薄弱,希望今后的研究能够增加区域间交流与联系,切实提高中医药防治CHB的能力与水平。