无创诊断与代偿期乙型肝炎肝硬化患者中医证型的相关性分析*

宋艺佳 刘素彤 张丽慧 赵文霞 刘鸣昊△

1.河南中医药大学第一临床医学院 (河南 郑州, 450000) 2.河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科

肝硬化是以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、及肝内外血管增殖为特征的病理阶段。我国由乙型肝炎病毒(HBV)感染导致的肝硬化占所有慢性肝病一半以上[1]。该病处于早期肝纤维化及代偿期时临床症状隐匿,易被忽视,一旦出现门静脉高压、肝性脑病和腹水等失代偿期表现,会导致生活质量受损和高死亡率[2]。近些年来,由国内外学者研究出无创模型包括天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和血小板比率指数(APRI)[3]、肝纤维化4因子指数(FIB-4)[4]、红细胞体积分布宽度(RDW)-血小板计数(PLT)比值(RPR)[5]及肝脏瞬时弹性成像技术所测得FibroScan肝脏硬度值(LSM)对肝硬化程度及其并发症具有良好的诊断价值[6]。中医药通过辨证论治在肝硬化的防治上具有疗效优势[7]。然而代偿期乙型肝炎肝硬化患者临床症状隐匿,这就给中医辨证带来一定的困难,导致中医辨证分型上存在盲区[8]。因此,寻求一种客观化指标辅助中医辨证,为中医治疗奠定基础并且提供疗效评价指标更有利于中医临床研究。本研究分析了4种无创诊断与代偿期乙型肝炎肝硬化患者中医证型的相关性,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2018年5月至2021年12月于河南中医药大学第一附属医院代偿期乙型肝炎肝硬化患者359例。西医诊断标准参照2019年由中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[9]、2019年《肝硬化诊治指南》[10]中代偿期乙型肝炎肝硬化的诊断标准。中医辨证标准参照2011年《肝硬化中西医结合诊疗共识》[11]与《肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)》[12],证型分为肝郁脾虚证、肝胆湿热证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证和瘀血阻络证;中医辨证分型由1名主任医师和2名主治医师共同诊断且意见统一。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:①符合代偿期乙型肝炎肝硬化西医诊断标准;②年龄18～85岁;③相关检查检验临床资料完整。排除标准:①其他病因导致的肝硬化(如酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、药物性肝损伤、丙型肝炎病毒感染、遗传、代谢性疾病、自身免疫性肝病、血吸虫感染、循环障碍、肝癌等);②合并其他肿瘤患者。

2 结果

2.1 中医证型分布情况 本研究共纳入359例患者,男277例,女82例。主要证型为肝郁脾虚证、肝胆湿热证、瘀血阻络证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证,分别为189、75、70、10、15例,各证型间男女性别分布为145/44、 65/10、 52/18、 5/5、 10/5例,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 主要中医证型的基本资料比较 主要中医证型基本资料除年龄以外,差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 主要中医证型基本资料比较

2.3 无创模型在代偿期乙型肝炎肝硬化主要中医证型中差异性比较 4种无创诊断模型评分在肝郁脾虚证、肝胆湿热证、瘀血阻络证依次增高且差异均有统计学意义(P<0.05),进一步两两比较发现FIB-4、RPR、LSM无创诊断评分在三组之间比较差异均有统计学意义(P<0.05),APRI模型评分在肝郁脾虚证分别与其他两组比较差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 主要中医证型患者无创模型诊断评分

2.4 无创诊断对主要中医证型的诊断效能分析

2.4.1 肝郁脾虚证 LSM、APRI、FIB-4、RPR诊断肝郁脾虚证的AUC见表3。采用De Long法对无创诊断模型的AUROC进行比较。其中LSM对肝郁脾虚证的诊断效能最高,FIB-4的诊断效能最低,见图1。

图1 无创诊断模型对肝郁脾虚证的诊断效能

表3 4种无创诊断对肝郁脾虚证的AUROC比较

2.4.2 肝胆湿热证 LSM、APRI、FIB-4、RPR诊断肝胆湿热证的AUC见表4。采用De Long法对无创诊断模型的AUROC进行比较。其中APRI对肝胆湿热证的诊断效能最高,RPR的诊断效能最低,见图2。

图2 无创诊断模型对肝胆湿热证的诊断效能

表4 4种无创诊断对肝胆湿热证的AUROC比较

2.4.3 瘀血阻络证 LSM、APRI、FIB-4、RPR诊断瘀血阻络证的AUC见表5,采用De Long法对无创诊断模型的AUROC进行比较。其中,LSM对瘀血阻络证的诊断效能最高,FIB-4的诊断效能最低,见图3。

图3 无创诊断模型对瘀血阻络证的诊断效能

表5 4种无创诊断对瘀血阻络证的AUROC比较

3 讨论

乙型肝炎肝硬化因HBV发病,HBV具有传染性且感染后病程长、缠绵难愈,具有湿邪致病特点,可将其归属于中医湿热邪毒范畴。当疫毒侵袭人体,邪毒久稽盘踞体内,阻滞于肝络导致气血阴阳失和,肝失疏泄,气机不畅,木郁土壅;而湿邪又最易犯脾土,脾失健运则气血生化不足,正气亏虚,无力抗邪外出,邪正交争,湿郁而化热,热灼营阴,津枯血瘀,瘀血阻滞经络导致疾病的进一步发展。

本研究通过对359例代偿期乙型肝炎肝硬化患者中医证型进行调查,发现可分为肝郁脾虚证、肝胆湿热证、瘀血阻络证、肝肾阴虚证和脾肾阳虚证6种证型,又以肝郁脾虚证、肝胆湿热证和瘀血阻络证最为常见,这与先前的研究[13,14]相一致。本病初期湿热邪毒损及肝络,肝失疏泄,气机失和横犯脾土形成肝郁脾虚证,此时,肝脏功能受损较轻,相较于肝胆湿热证和瘀血阻络证ALT、AST较低,反映肝脏合成功能的Alb、PLT相比于肝胆湿热证和瘀血组络证也较好,LSM较低肝纤维化不明显。随着疫毒与正气交争(湿郁化热)形成肝胆湿热证,此时肝细胞受损严重,转氨酶大量释放入血,表现为ALT、AST指标相较于肝郁脾虚证明显升高,这与之前的研究结果[16]相一致,反映肝脏合成功能的Alb也相较肝郁脾虚证下降,LSM值逐渐升高,提示疾病进入早中期。湿热之邪灼伤营阴,津枯血瘀阻滞肝络,此时可供破坏的正常肝细胞减少,释放入血的转氨酶相较于肝胆湿热证减少,肝脏的合成功能持续减退,LSM值进一步升高,这与既往研究[16]结果类似。肝郁脾虚证、肝胆湿热证、瘀血阻络证的LSM值依次增高造成门静脉压力增高,内径增宽[14-17],脾脏被动性瘀血肿大,脾功能亢进破坏过多的血小板,形成瘀血内阻的病理表现[18],这符合该病的病机,也符合中医病初在气,病久在血的演变规律。

目前,肝脏活检仍是诊断肝纤维化的“金标准”,但因具有有创性、取样偏差性等限制其在临床的广泛应用。汪涛等[19]发现APRI、FIB-4在诊断慢性乙型肝炎患者重度肝纤维化方面具有良好的诊断效能。FibroScan作为一种新的非侵入性检查,已被慢性乙型肝炎病毒管理指南广泛推荐用于评估肝纤维化分期[9]。一项回顾性研究表明,使用FibroScan测量的LSM值对严重纤维化(≥F3)和肝硬化(F4)的最佳诊断值分别为9.7 kPa(AUC=0.911)和11.3 kPa(AUC=0.918),具有较好的诊断价值[20]。Ding等[21]发现RPR在6种不同病因导致的肝纤维化程度方面都具有诊断作用,可以反映纤维化的严重程度,并且随着晚期肝纤维化进展而增加。除此之外,唐艳芳等[14]还发现LSM在慢性乙型肝炎患者不同中医证型间存在差异,可能有助于慢性乙型肝炎的中医辨证。无创诊断具有临床易获得、反映肝纤维化程度的作用,可在一定程度上弥补肝脏活检的不足之处。本研究发现,4种无创模型评分在肝郁脾虚证、肝胆湿热证、瘀血阻络证依次增高且差异有统计学意义(P<0.05),表明客观指标与中医证型之间存在相关性。4种无创诊断模型的AUROC均大于0.5,提示对中医辨证分型具有一定的诊断价值。进一步比较4种无创模型分别对三种主要中医证型的AUROC,发现APRI在评估肝胆湿热证的价值明显优于其他三种模型,这可能与APRI纳入转氨酶指标有关,周新兰等[22]也认为APRI在评估转氨酶升高的状态下有较高的诊断价值。4种无创诊断模型均能较好地评估瘀血阻络证,除了LSM具有较高的诊断价值外,RPR模型对瘀血阻络证的诊断价值也很高,这可能与RPR模型中纳入RDW、PLT有关。中医认为久病在血,瘀血阻络证的肝硬化程度较重,患者会出现以RDW显著变化的红细胞体积异常[23],且脾功能亢进引起的ALT减少也是影响RPR模型的因素之一,这与既往研究结果[24]具有一致性。

综上所述,4种无创模型诊断代偿期乙型肝炎肝硬化患者不同中医证型具有不同的诊断效能,对提高代偿期乙型肝炎肝硬化患者中医辨证的准确性及评价中医疗效具有重要意义。但应指出本研究的不足之处,部分观察对象为再次入院患者,已进行保肝降酶治疗,这对其血清酶学标志物产生影响。纳入研究的样本量不足,导致中医辨证分型中肝肾阴虚证和脾肾阳虚证病例数较少,未参与统计学分析。因此,仍需要大样本、多中心的研究资料重复性验证以期提高研究的准确性。