多西他赛联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及对血清外泌体miR-21 的影响*

龚蕊，叶涵，南今娘，付文娟，郭斌斌**

（1.江西卫生职业学院、南昌医学院临床医学院，江西 南昌 330200；2.南昌大学第四附属医院呼吸内科，江西 南昌 330002）

肺癌的80%为非小细胞肺癌，虽然该类肿瘤细胞分裂速度相对较慢、转移相对较晚，但早期仍无特征性表现，临床确诊时多已进展至疾病晚期，此时化疗是最常用的控制方法。顺铂是肺癌的一线用药，多西他赛在晚期乳腺癌、转移性乳腺癌患者中具有较好的化疗效果，近年来有研究不断证实该药物对非小细胞肺癌亦有突出效果[1]。外泌体属于细胞外囊泡一部分，本质为体积极小的囊泡，能准确、快速反映亲代细胞表型状态，并进行细胞间、组织间的信号传递，不仅参与正常生理过程，还参与、调节肿瘤发生发展的病理过程，因此研究外泌体水平变化对评估病情进展程度、预后至关重要。有学者提出[2]，多西他赛与顺铂联用能提高非小细胞肺癌的临床疗效，但关于联合用药后对外泌体的影响尚未明确。基于此，本研究主要探讨多西他赛联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及对血清外泌体miR-21 水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取南昌大学第四附属医院2020 年3 月—2023年3 月就诊的晚期非小细胞肺癌患者96 例纳为观察对象。纳入标准：①均满足美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的《NCCN 非小细胞肺癌临床诊治指南（2021 年V1 版）》中疾病相关标准；②均为原发性肺癌；③均为首次化疗。排除标准：①濒临死亡；②对研究所用药物不耐受；③心、肝、肾等器官功能衰竭；④合并血液系统疾病、免疫疾病等。以计算机随机分组法分为观察组、对照组，每组48例。观察组：男30例、女18 例；年龄20～70 岁，平均年龄（64.35±6.45）岁；肿瘤临床分期中ⅢB 期25 例、ⅢC 期13 例、ⅣA期5 例，ⅣB 期5 例。对照组：男31 例、女17 例；年龄25～71 岁，平均年龄（66.02±6.11）岁；肿瘤临床分期中ⅢB 期24 例、ⅢC 期15 例、ⅣA 期5 例，ⅣB 期4 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经南昌大学第四附属医院医学伦理委员会审批通过，患者及家属均了解本研究目的及过程，并自愿参与。

1.2 方法

对照组予以顺铂+培美曲塞治疗，3 周为1 个疗程，疗程第1 d 应用顺铂（德州德药制药有限公司，国药准字H37020523）80 mg/m2静脉滴注，并联合注射用培美曲塞二钠（北京协和药厂生产，国药准字H20110170），将200 mg 培美曲塞药剂加入8 ml 生理盐水中稀释后，再与100 ml 生理盐水配制静脉滴注，注意培美曲塞静滴完毕后再给予顺铂滴注，用药频次均为1 次/3 周。观察组则给予顺铂+多西他赛治疗，顺铂用药方式同对照组，第1 d 静脉滴注多西他赛（北京协和药厂生产，国药准字H20093738）80 mg/m2，多西他赛用药前12 h 及30 min 时给予5 mg 地塞米松口服，并先输注多西他赛后应用顺铂。两组连续化疗3 个疗程，期间针对性处理患者相关症状，但均不接受放疗、靶向治疗等其他类型抗肿瘤方案。

1.3 观察指标

①临床疗效：依据《实体瘤疗效评价标准》评估疗效[3]，结合影像学检查结果，目标病灶消失或缩小至正常范围，且维持时间≥4 周，判断为完全缓解（CR）；目标病灶直径缩短且幅度≥30%为部分缓解（PR）；目标病灶直径之和≥治疗前直径之和最小值的20%，或出现≥1 个新病灶为疾病进展（PD）；病灶大小、数量变化波动在PR 与PD 之间为疾病稳定（SD）；治疗有效率=（CR+PR）/总例数×100%。②疗程结束后统计两组肿瘤患者生存率及肿瘤无进展生存时间（PFS），计算局部控制率，公式=（CR+PR+SD）/总例数×100%。③于治疗前、治疗后同等条件下采集患者外周静脉血，以纳米颗粒跟踪分析法检测外泌体miR-21 浓度。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

96 例患者均无失访病例，除死亡患者外均按要求完成化疗。观察组化疗有效率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n，（%）]

2.2 两组短期预后比较

观察组PFS 高于对照组（P＜0.05），而两组生存率、局部控制率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组短期预后比较[n（%），（±s）]

表2 两组短期预后比较[n（%），（±s）]

组别 n 生存率 PFS（月） 局部控制率观察组 48 46（95.83） 5.45±0.44 41（85.42）对照组 48 42（87.50） 5.23±0.50 37（77.08）χ2/t 值 1.227 2.289 1.094 P 值 0.268 0.024 0.296

2.3 两组miR-21 比较

治疗后，观察组外泌体miR-21 浓度低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组miR-21 比较[（±s），nmol/L]

表3 两组miR-21 比较[（±s），nmol/L]

组别 n 治疗前 治疗后观察组 48 9.42±1.05 5.56±1.06对照组 48 9.26±1.16 6.77±1.12 t 值 0.709 5.436 P 值 0.480 0.000

3 讨论

3.1 疗效分析

本研究结果显示，观察组治疗有效率略高于对照组，差异无统计学意义（P＞0.05），但仍可表明多西他赛联合顺铂能达到较好的疾病控制效果。分析原因：联合用药中的顺铂是非小细胞肺癌化疗方案中的基石[4]，属于含铂类的细胞周期非特异性抗肿瘤药，本身均有细胞毒性作用，直接作用于肿瘤细胞DNA，抑制DNA 复制或破坏细胞内胞浆蛋白、结合核蛋白及细胞薄膜正常结构[5]，进而抑制肿瘤细胞复制进程、促进其凋亡，加之该药抗癌谱广、抗癌作用强，与多种抗癌药同用时不仅能相互协同、增加疗效，还不产生交叉耐药[6]。多西他赛作用机制、药效类似紫杉醇类，是自紫杉中分离而来的生物活性成分，对细胞分裂期有特异性效果，能促使此阶段下的小管以双聚体形式装配成稳定的微管，并抑制微管去多聚体化进而阻碍微管网状结构的动力学重组[6]，而正常微管网状结构及重组是细胞分裂、维持生命周期的必要条件，从而破坏肿瘤细胞、抑制其生长、增殖进程。因此，两者联合作用下产生可靠的肿瘤抑制效果。

3.2 对短期预后的影响

本研究结果显示，观察组PFS 长于对照组（P＜0.05），表明多西他赛与顺铂联合治疗有利于巩固病情、延缓病情进展。分析原因：多西他赛在紫杉醇基础上经过人工修饰，对微管蛋白有较高的亲和力，继而能更稳固地维持微管聚合结构；且多西他赛在细胞内停留时间较长，进而对细胞的破坏作用时间更久、破坏力更强。但本研究中两组生存率、局部控制率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。分析原因：培美西塞进入肿瘤细胞后能转化为五聚谷氨酸盐，后者能抑制DNA 合成，该物质本身还有时间-浓度依赖性，因肿瘤细胞半衰期可发生延长，因而药物作用时间、作用浓度随之延长，能更好地抑制肿瘤细胞扩散，因而提高了疾病生存率及局部控制率，使得两组差异不显著。此外，本研究患者仅接受了3 个疗程化疗，时间较短同样不利于凸显疗效，且样本量越小、计数资料误差相应越大。

3.3 对外泌体miR-21 的影响

本研究结果显示，两组治疗前miR-21 均处于较高浓度，治疗后均有所下降，且观察组下降更为显著（P＜0.05），表明多西他赛联合顺铂在患者预后改善方面有积极作用。分析原因：多种恶性肿瘤的发生、演化过程都与外泌体miR-21 相关[8]。miR-21 与靶器官上对应受体结合并在相关酶的作用下可致靶器官上的mRNA 降解，抑制其蛋白质基因编码表达，因此外泌体miR-21 是肿瘤形成发展的关键因子。该因子具有高度的稳定性及富集性，并与其原始细胞生理状态、微环境是一致的，因此血清中miR-21 浓度可侧面反映疾病预后。顺铂药物通过乏氧细胞的再氧合，阻止亚致死和潜在致死性损伤修复，提高细胞放射敏感性，其对微小转移病灶敏感性较好。多西他赛作用与紫杉类抗癌药物作用相似，能够与微管蛋白亚基N末端上的氨基酸有效结合，促进微管的稳定性，将增殖期的肿瘤细胞阻滞在G2和M 期，而此时放射敏感性最佳，达到最大限度杀伤肿瘤细胞。因此，多西他赛+顺铂共同作用可有效提高非小细胞肺癌患者治疗效果，改善患者体内微环境，降低血清中miR-21 水平。

综上所述，多西他赛与顺铂联合应用后不仅能有效保证其疗效，对患者PFS 的提高亦极为有利，对miR-21 影响较大，还能更好地改善预后，具有较高应用价值。