1 例乳腺癌化疗致Ⅳ度骨髓抑制并发中性粒细胞缺乏伴发热患者的药学监护*

陈丽思，黄晓玲，许光俊，陈归荣，王梦芝**

（东莞市长安医院1.药学部临床药学科，2.药学部，广东 东莞 523843）

化学药物治疗（简称化疗）是治疗癌症最为有效的手段，但由于大部分的化疗药物具有血液系统毒性，可能导致全血细胞尤其是造成中性粒细胞数显著减少[1]。中性粒细胞缺乏伴发热（Febrile neutropenia，FN）患者属于一组特殊的疾病人群，由于中性粒细胞缺乏患者免疫功能较为低下，病原菌、感染灶难以明确，炎症的症状以及患者体征常表现不显著，发热可能是其感染的唯一特征，如果未能及时对患者进行合适的抗菌药物治疗，感染相关导致的死亡率较高[2]。本文通过介绍临床药师对一例乳腺癌化疗后Ⅳ度骨髓抑制并发FN 的患者治疗进行药学监护，分析其Ⅳ度骨髓抑制及FN 抗感染治疗中药物应用的合理性，分享会诊及药学监护经验。

1 临床资料

1.1 基本资料

患者为一43 岁女性，身高1.5 m，体重48.5 kg。2023 年1 月3 日—22 日因“发现右侧乳腺肿物半年余”，入住东莞市长安医院乳腺外科，2023 年1 月5日行真空辅助下右侧乳腺肿物旋切术。

1.2 检查与诊断

2023 年1 月10 日该患者在全麻下行“右侧乳腺癌改良根治术 ”。术后病理：①（右乳癌灶剔除术后）组织，残腔周围炎性肉芽组织增生，未见癌组织，周围纤维囊性乳腺病；②（右乳）自检皮肤四侧切缘、乳腺四侧切缘、基底切缘及乳头未见癌组织；③（右腋窝）淋巴结未见癌转移（0/12）。2023年1 月22 日出院诊断：右乳腺浸润性导管癌，Ⅲ级，PT2N0M-，Ⅱ期；分子类型：三阴型。

1.3 治疗与随访

2023 年2 月7 日患者行“输液港植入术”。2023年2 月12 日患者行第一次化疗，具体用药方案为：多柔比星40 mg+紫杉醇（白蛋白结合型）400 mg，并予止吐、护胃等以预防化疗反应。患者化疗过程顺利。2023 年3 月7 日患者行第二次化疗，化疗方案为：多柔比星40mg+紫杉醇（白蛋白结合型）400 mg+卡铂460 mg，化疗前予地塞米松、护胃、营养心脏等药物预防化疗反应。

2023 年3 月16 日患者因“右侧乳腺癌术后第二期化疗后8 天骨髓抑制”再次入院，入院查体：体温（T）：36.5 ℃，脉搏（P）：98 次/min，呼吸（R）：20 次/min，血压（BP）：115/86 mmHg。辅助检查结果：复查后血常规：白细胞（WBC）：0.53×109/L，中性粒细胞（ANC）：0.072×109/L，淋巴细胞数：0.368×109/L，中性粒细胞%：13.86%，血红蛋白（Hb）：112 g/L，考虑化疗后Ⅳ度骨髓抑制。入院诊断：①右侧乳腺癌改良根治术化疗后骨髓抑制（Ⅳ级）；②恶性肿瘤化学治疗后恢复期；③右乳腺浸润性导管癌，III 级，PT2N0M0，Ⅱ期；分子类型：三阴型；④输液港植入术后。

2023 年3 月16 日下午患者出现发热（最高体温38.3℃）、咽痛、乏力，予患者长效升白针后复查，血常规：WBC：0.3×109/L。入院第2 天，血常规：WBC：0.6×109/L，中性粒细胞数：0.095×109/L，中性粒细胞%：15.47%，RBC：3.50×1012/L，Hb：95 g/L。医师予告病重，并单间隔离保护，患者有发热，予二代头孢菌素（头孢替安与头孢呋辛）预防感染治疗。2023 年3 月17 日最高体温38.8 ℃，PCT：0.057 ng/ml，超敏C 反应蛋白：29.9 mg/L，多次复查后，患者的WBC 及ANC 指标仍呈持续性下降（表1），不排除化疗后严重不良反应，继续予短效升白针对症及相应抗感染等治疗，出现中性粒细胞减少后主要用药情况（见表2）。3 月17 日临床医师咨询临床药师后开具临床药师会诊单，并于3 月18 日邀请临床药师进行院内会诊。3 月18 日患者自诉咽部疼痛，进食少，吞咽困难，临床药师当日会诊后建议：鉴于患者目前中性粒细胞缺乏伴发热，免疫功能较差，其感染灶难以明确，感染症状和体征均不明显，建议尽早开始经验治疗，将此前二代头孢菌素升级为抗假单胞菌的β-内酰胺类药物，可选择哌拉西林他唑巴坦钠，或者头孢他啶初始经验抗感染治疗。临床医师采纳临床药师建议，开具哌拉西林他唑巴坦钠进行抗感染治疗，并予西瓜霜、开喉剑、雾化、冰盐水漱口、中医等对症处理，3 月20 日至22 日患者经治疗后白细胞已升至正常，3 月16 日送检血培养药敏，3 月22 日结果为阴性。医师评估患者当前已度过危险期，一般情况良好，于3 月22 日办理出院。

表1 患者血常规检查结果

表2 出现中性粒细胞减少后主要用药情况

2 讨论

2.1 骨髓抑制的药学监护

传统化疗药物引起最常见的血液毒性就是骨髓抑制，患者经过第2 期化疗后第8 日出现Ⅳ度骨髓抑制，本病例临床表现为中性粒细胞减少，血红蛋白浓度降低（贫血）。入院第1 日：WBC：0.53×109/L，中性粒细胞：0.06×109/L，根据《抗肿瘤药物引起骨髓抑制中西医结合诊治专家共识》符合Ⅳ度骨髓抑制诊断标准：有恶性肿瘤病史，近期有进行化疗；WBC＜4.0×109/L，为白细胞减少症；ANC＜2.0×109/L，为中性粒细胞减少症；血红蛋白浓度降低至正常水平以下为贫血[3]。且共识中提及除了药物因素外，患者本身的因素，符合女性；以及疾病的状态，符合既往有放疗或化疗史，也是引起骨髓抑制的重要危险因素。《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）》指出：人粒细胞刺激因子（G-CSF）、聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是预防与治疗肿瘤放化疗后引起中性粒细胞减少症的有效药物[4]。本案例患者行第1 次与第2 次化疗方案后均已预防性给予G-CSF，0.4 ml 皮下注射，qd 治疗，同时在3 月16 日入院后出现Ⅳ度骨髓抑制后亦持续给予G-CSF，按照指南中要求，G-CSF 持续用药直至患者在化疗后，其中ANC 从最低点恢复回升至2.0×109/L 以上。患者的WBC 与ANC 在第2 次化疗后第12 天（3 月20 日）已恢复至正常范围内。医师3 月19 日及时停用G-CSF，临床药师认为该患者G-CSF 停药时机掌握合理。

2.2 对患者化疗后FN 的药学监护

中性粒细胞减少症是最为主要的血液毒性，FN又是最为严重的临床并发症，根据《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020 年版）》[5]中对FN 的定义，其ANC＜0.5×109/L。本案例患者ANC 为0.06×109/L，也同时符合严重粒缺标准（ANC＜0.1×109/L），患者入院后当日下午发热腋温为38.3 ℃，满足腋温≥38.0 ℃，因此该患者FN临床诊断明确。一般在化疗后的7～14 d，中性粒细胞的最低值出现，直至14～21 d 后才得到恢复[6]。该患者的乳腺癌化疗用药方案，按照恶性肿瘤患者发生FN 的危险分层级方案[5]，使用了3 种细胞毒药物：多柔比星+紫杉醇+卡铂组成化疗方案，FN 发生风险＞20%，临床药师评估属于高风险方案。因此，医师除了给予G-CSF 外还对症进行了退热处理，给予了静脉输注丙帕他莫2.0 g，用于发热短期治疗。说明书中用法用量上要求对于体质虚弱的成人每次给药剂量为1g，而临床药师认为由于患者当前符合体质虚弱情况，可适当降低丙帕他莫的剂量为1.0 g。

2.3 初始经验性抗感染治疗药物的调整

FN 患者使用抗菌药物的指征就是发热，尽管该例FN 患者病原菌培养出结果为阴性，无法明确致病原，但考虑到此类患者的病情严重、病情进一步进展后死亡率较高。所以尽快启动抗菌药物治疗方案能够显著改善FN 患者的预后，可降低由于细菌感染所致的严重并发症及病死率，因此强烈推荐尽早开始经验性应用抗菌药物治疗[7]。

FN 患者中感染部位最为常见的为肺部，其后依次为上呼吸道、肛周、血流感染等。革兰氏阴性菌是最常见的致病菌，其中主要包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌[8]。患者入院初期，临床医师选取了第二代头孢菌素（头孢替安与头孢孟多）这2 个品种进行抗感染治疗FN，临床药师指出这一抗感染治疗方案不合理，该患者严重中性粒细胞缺乏，又出现咽痛发热及乏力等症状，高危患者静脉使用的抗菌药物，其抗菌谱必须能广谱覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰氏阴性杆菌，而头孢替安与头孢呋辛作为第二代头孢菌素类药物，其抗菌谱无法覆盖。因此，临床药师经过会诊后通过危险分层、感染部位、耐药危险因素，综合评估患者情况后，采用了升阶梯策略经验性抗菌药物治疗。指南中指出，若患者病情尚平稳，中性粒细胞缺乏伴发热前可确定无耐药菌定植、此前并无耐药菌感染的患者可采用升阶梯策略[9]。临床药师因此提出需要调整患者初始经验性抗感染方案，更换抗菌药物的品种，最终选择了抗假单胞菌活性较强，能够广谱抗菌的β-内酰胺类药物哌拉西林他唑巴坦钠4.5g，ivgtt，q12h 进行初始经验抗感染治疗。且哌拉西林他唑巴坦钠与治疗原发疾病的药物（化疗药物）之间也不存在毒副作用的叠加。

2.4 抗感染药物使用疗程及抗感染停药时机合理性判断

对于不明原因发热的中性粒细胞缺乏患者，在经过抗菌药物经验性治疗后，若患者ANC ≥0.5×109/L、稳定退热达48 h，可考虑停用抗菌药物[6]。对于接受抗感染治疗72～96 h 后，未能明确病原菌的FN患者，该患者抗菌药物的使用已符合临床的停药指征，其使用疗程合理。若抗菌药物初始治疗48 h 后，仍持续发热患者病情进展，需咨询临床微生物专家的建议。本案例患者细菌培养结果阴性，属于未能明确病原菌的FN，化疗后第11 日启动哌拉西林他唑巴坦钠4.5 g，igvtt，q12h 抗感染治疗，化疗后第11 日开始患者体温从38.5 ℃下降至36.5 ℃，证明抗感染治疗起效，因此临床药师提出继续维持原方案治疗的建议，医师采纳建议。直至化疗后第14 日，患者体温已退热至正常体温，ANC指标0.775×109/L，ANC% 48.63%，因此抗感染药物疗程使用合理，停药时机判断恰当。在患者整个用药期间，临床药师通过每日的药学查房，监测患者血常规指标，在抗感染治疗全过程当中并未出现不良反应，治疗过程较为顺利。

3 小结

3.1 FN 病情进展影响后续化疗治疗效果

通过本次病例患者的病情变化，可以体会到FN患者病情进展迅速，病情进展恶化有可能会限制接下来的化疗药物方案的用量，影响化疗的连贯性，部分化疗患者有可能为此推迟或者中断化疗，从而影响最终治疗效果，甚至有患者会并发出现严重感染造成死亡。

3.2 对FN 进行成功管理

医师及时识别并给予相应处理，才能够对FN 进行成功管理。因此临床药师发现潜在或实际存在的用药问题后及时提出意见解决，才能够稳定FN 患者病情。后续还需要加强FN 患者在院的用药教育，化疗后续的自我监测也是非常重要不容忽视的一环。在化疗用药期间，为避免重度骨髓抑制情况出现，患者应当遵医嘱，每周都定期复查血常规指标，测定中性粒细胞与白细胞等指标情况，为覆盖患者的ANC 谷值，准确评估患者粒细胞减少风险程度，同时告知患者在化疗后第9 日～14 日每日自行测量体温，如发现FN 症状，需及时就诊并进行相应治疗。若患者的WBC 水平过低，免疫力较差，还需要将患者预防性隔离，每日做好消毒病房工作，同时对于贫血或血小板减少症患者也需要给予相应的对症处理治疗。

3.3 临床药师参与药学监护

临床药师通过参考相关指南，全程参与了该例化疗后骨髓抑制引起FN 患者抗感染治疗的会诊及换药过程，当患者病情未见好转时及时给予抗感染治疗建议，治疗结果满意，保障了患者用药安全。在本次病例中，临床药师运用所学专业知识，为临床医师解决了实际存在的用药问题，积极参与到临床治疗中，发挥了积极作用，协助医师解决现实发生的用药问题。临床药师对于已经发生FN 的患者，通过综合评估考虑患者的病情、结合抗菌药物作用特点以及致病菌种类，为临床医师提供合理的药物治疗方案。