鼻部结外NK/T细胞淋巴瘤的体积对预后具有重要影响

蒋冬晖，郭 硕，李 松，殷 敏

（南京医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科，南京 210029）

既往已有通过PET/CT描述淋巴瘤肿瘤负荷的研究[1]以及通过肿瘤重建描述体积相关预后的分析[2]。目前，NK/T细胞淋巴瘤存在临床特征不典型、诊断难度较大、临床分期不充分且无法有效指导治疗、预后影响因素忽略体积带来的肿瘤负荷等问题。本研究依托PET/CT重建肿瘤侵犯部位并获得相关体积，着重验证肿瘤体积对于患者预后的影响，以此辅助临床医生提升对鼻部NK/T细胞淋巴瘤的诊疗水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集南京医科大学第一附属医院自2007年-2020年住院治疗并确诊的41例鼻部NK/T细胞淋巴瘤患者。患者均符合2016世界卫生组织结外NK/T细胞淋巴瘤诊断标准[3]，经免疫组织化学检查报告确诊。1）纳入标准：经影像学检查明确病变累及部位至少包括鼻腔、鼻窦、鼻咽中的一类；接受非蒽环类药物化疗。2）排除标准：合并其他恶性肿瘤病史；妊娠期或哺乳期妇女；放弃治疗或未接受完整疗程治疗；接受疗效未明的非一线治疗，如新型药物辅助化疗、骨髓移植等。收集的临床资料类别包括：入院记录、手术记录、出院记录、免疫组织化学报告、常规病理报告、血常规、生化检验、CT图文报告、MRI图文报告、PET/CT图文报告。以上数据的收集均经过南京医科大学第一附属医院伦理委员会伦理审核后批准（伦理审核编号：2021-SR-401）。

1.2 检查方法

肿瘤体积计算及重建CT扫描设备采用Somatom Definition 64层双源CT（西门子，德国），技术参数：水平位连续层面，层厚1.00～5.00 mm，软组织窗视野大于200 mm，并行冠状位和矢状位重建。MRI设备采用GE HD MRI（GE，美国）扫描仪，高分辨率序列为三维快速稳态自由进动梯度回波序列，层厚0.8 mm。PET/CT检查采用Biograph 16HR PET/CT扫描仪（西门子，德国）进行，18F-FDG放化纯度＞95%；检查前均禁食≥6 h，控制注药前空腹血糖≤7 mmol·L-1，予注射18F-FDG 3.70～5.55 MBq·kg-1，安静休息1 h，排空膀胱后行PET/CT检查。确定高摄取区域中的NK/T细胞淋巴瘤侵犯的部位，从而明确相关病灶在患者全身的分布情况。通过将dicom格式的影像学文件导入ITKSNAP（宾夕法尼亚大学图像计算与科学实验室），结合全身PET/CT确认的全身病灶分布，读取全身病灶的CT值。通过ITK-SNAP重建出鼻部及全身部位的解剖结构，生成在三维平面上肿瘤立体影像的旋转模型，并自动计算肿瘤体积及鼻部肿瘤体积在总体积中所占比例。

1.3 观察指标

通过患者住院信息留存的联系方式进行电话沟通，并在与患者或患者家属充分沟通获得同意的情况下，获取患者当前生存信息和病情发展情况，预约患者至南京医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科门诊复诊，从而获得患者相关信息。随访截止时间为2023年2月15日，设定总生存时间（overall survival，OS）为患者发病伊始至末次随访结束或死亡的时间；设定无进展生存时间（progress free survival，PFS）为患者从接受治疗开始，至疾病进展或者死亡之间的时间。疾病进展被定义为新病灶的出现或既往病灶的进展，由影像学检查及随访评估完成。

记录患者一般资料，肿瘤体积以及预后情况，判断肿瘤体积对于患者预后的影响。

1.4 统计学方法

所有的定量分析均采用SPSS 26.0统计软件进行分析，计量资料先进行正态检验，符合正态分布用以均数表示，组间比较使用t检验；不符合正态分布则用中位数表示。统计学计算中应用方法包括ROC曲线、约登指数法、卡方检验、Fisher精确检验、COX单因素和多因素回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。统计学图片由GraphPad Prism 9绘制。

2 结果

2.1 患者一般资料的统计

41例患者中男性32例，女性9例；年龄60岁35例，60岁6例；鼻腔鼻窦鼻咽以外部位受累23例，鼻腔鼻窦鼻咽以外部位无受累18例；有B Symptoms 14例，无B Symptoms 27例；病灶纵膈两侧分布8例，病灶纵膈无两侧分布33例；淋巴结外受累部位＞2个9例，淋巴结外受累部位0～2个32例；头颈部以外受侵犯5例，头颈部受侵犯36例；接受放疗26例，拒接放疗15例；Ann Arbor分期（I/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ）18/9/1/13例，Lugano分期（I/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ）18/13/1/9例，CA分期（I/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ）18/4/13/6例。

2.2 肿瘤体积的计算及重建

建模示例如图1所示。41例患者全身肿瘤体积的平均值为22 358.9 mm3，鼻部肿瘤体积的平均值为15 010.8 mm3。为获得截断值以区分大体积病患组和小体积病患组，绘制关于衡量疾病进展这一事件发生情况的肿瘤体积ROC曲线，从而确定划分肿瘤体积的体积值。经约登指数法计算得截断值为17 618.3 mm3（图2），其中肿瘤体积≤17 618.3 mm3的患者有21例，划分为小体积组患者；肿瘤体积＞17 618.3 mm3的患者有20例，划分为大体积组患者。绘制关于疾病进展发生情况的鼻部肿瘤占总肿瘤体积比值（nasal tumor volume/total tumor volume，以下简称N/T）相关ROC曲线同法进行截断值计算，计算得截断值为0.825（图3），其中N/T≤0.825的患者有20例，N/T＞0.825的患者有21例。

图1 经CT重建绘制鼻腔分布的肿瘤体积重建模型1例（受累部位：右侧鼻腔）

图3 关于PFS的N/T相关ROC曲线

2.3 患者的生存情况分析

所有患者的3年总生存率为87.8%，3年无进展生存率为58.5%。通过将该41例患者临床特征纳入COX单因素分析，筛选出有统计学意义的变量因素，进行多因素回归分析。结果显示：发病年龄≥60岁、出现鼻塞症状、鼻部以外肿瘤侵犯、肿瘤体积17 618.3 mm3、N/T0.825、肿瘤在淋巴结外侵犯＞2个独立器官、头颈外淋巴结受累、病灶在横膈两侧分布，单因素COX分析提示这些因素影响下患者的PFS存在显著差异（P＜0.05）（见表1）。发病年龄≥60岁、鼻部以外肿瘤侵犯、肿瘤体积17 618.3 mm3、肿瘤在淋巴结外侵犯＞2个独立器官、头颈外淋巴结受累、病灶在横膈两侧分布，单因素COX分析提示这些因素影响下患者的OS存在显著差异（P＜0.05）（见表2）。进一步将P＜0.3的变量值纳入COX多因素回归分析，结果显示：发病年龄≥60岁、肿瘤体积17 618.3 mm3、肿瘤在淋巴结外侵犯＞2个独立器官为影响患者PFS的独立因素（见表3）。发病年龄≥60岁、肿瘤在淋巴结外侵犯＞2个独立器官为影响患者OS的独立因素（见表4）。小体积组患者与大体积组患者3年PFS和3年OS对比见图4、图5。

表1 患者临床特征的单因素分析

表2 关于PFS的COX多因素回归分析结果

表3 关于OS的COX多因素回归分析结果

图4 全身肿瘤体积相关的患者PFS曲线

图5 全身肿瘤体积相关的患者OS曲线

3 讨论

鼻部结外NK/T细胞淋巴瘤是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，与EB病毒感染密切相关[4]，既往已有研究进行了关于PET/CT下对淋巴瘤肿瘤负荷的预测和相关预后的讨论[5-6]。考虑既往分期方法主要侧重于从肿瘤在全身侵犯范围的角度进行评估，导致对肿瘤体积产生的负荷关注度不足，因此对41例患者进行了依托PET/CT的体积重建及评估，并将肿瘤体积作为变量，检验了其对生存预后的影响。由于在目前非蒽环类药物和新型诊疗手段的应用下，本组鼻部NK/T细胞淋巴瘤的患者预后和生存率较高，导致在OS的层面上患者的预后差异性较小，而PFS相比之下能更直观地反映患者预后。与OS相比，PFS增加了发生病情进展这一节点，而发生病情进展早于死亡，所以常常短于OS，所需随访时间更短。PFS还存在能反映肿瘤的生长、不易受后续治疗影响的优势，能反映临床获益。本研究回顾性调查时间跨度大、患者随访难度大、后续影像学检查依从性差，且衡量NK/T细胞淋巴瘤的治愈标准尚存在一定争议，因此未采用无病生存期、客观缓解率、完全应答率等衡量指标。

本研究通过肿瘤体积截断值将患者分为大体积组和小体积组，结果显示肿瘤体积、发病年龄、结外浸润部位是影响预后的危险因素，提示肿瘤体积能直观地反映疾病对人体造成的健康负荷。在此基础上可以考虑进一步将肿瘤体积计入鼻部NK/T细胞淋巴瘤的分期或预后评分中，从而辅助完善对NK/T细胞淋巴瘤的评估。另一方面，肿瘤体积可以进一步划分患者的肿瘤负荷，使针对小肿瘤体积患者的降级治疗成为可能，从而避免过量的非蒽环类药物化疗或放疗对患者造成不必要的身体损伤。在此基础上，可以进一步展开影像组学、化疗药物剂量、放射治疗剂量的诊疗方案相关前瞻性研究讨论。