益肾活血汤联合耳豆治疗早发性卵巢功能不全的临床研究

毕 红，李艳红

（中国中医科学院广安门医院，北京 100053）

早发性卵巢功能不全（POI）早发症状包括生育力丧失和低雌激素表现，这对女性生殖健康构成了严重威胁，同时也增加了罹患骨质疏松症、心血管疾病、代谢异常、焦虑抑郁的风险。据流行病学调查，POI的发病率在30岁之前为0.1%，40岁之前为1%[1]。而在我国，女性POI的发病率已经达到了2.8%[2]，平均确诊年龄为29.8岁[3]，对患者的生活质量和生命安全造成了严重影响。此外，生殖能力下降、不孕、复发性流产在年轻化的POI患者中越来越常见且治疗难度很大。因此，医学界正在研究如何在卵巢早衰前期进行干预、稳定甚至恢复卵巢功能。本研究以肾虚血瘀证POI患者为观察对象，探究益肾活血汤联合耳穴压豆的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收治2020年10月-2022年10月至广安门医院妇科门诊就诊的POI患者60例，随机分为观察组与对照组，各30例。观察组年龄21～39岁，平均年龄（32.13±3.46）岁，病程0.6～8年；对照组年龄23～39岁，平均年龄（33.23±3.64）岁，病程0.5～6年。经统计学分析，2组患者年龄、病程等一般资料比较无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。本课题研究通过医院伦理委员会批准，伦理审批号：2022-103-KY。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 根据2017年《早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识》[4]和2016年欧洲人类生殖及胚胎学会（ESHRE）诊断标准[5]制定：年龄≤40岁；月经先期、稀发或至少停经 4 个月以上（排除怀孕）；随机至少2次血清FSH＞25 mIU·mL-1（间隔＞4周），血清E2＜25 pg·mL-1；血清AMH＜1.1 ng·mL-1。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照《中医妇科临床诊疗指南》（2020版）[6]中“卵巢早衰”及《中医病证诊断疗效标准》（2020 版）[7]制定。主症：月经周期提前或延后，量少，色暗质稠，或闭经。次症：头晕耳鸣，腰膝酸软，口干不欲饮，性欲淡漠，胸闷胁痛，口唇紫暗，失眠多梦。舌脉：舌质紫暗，伴瘀点或瘀斑，舌苔薄白，脉沉涩无力。以上主症具备，次症具备≥2项，结合舌脉可辨证为肾虚血瘀证。

1.3 纳入标准

1）符合西医、中医诊断标准； 2）18≤年龄≤40岁；3）自愿签署知情同意书参加本研究者。

1.4 排除标准

1）合并生殖系统结核、多囊卵巢综合征、甲状腺疾病、宫腔黏连、空蝶鞍综合征、卵巢抵抗综合征等；2）合并心脑血管、肝、肾、血糖异常及造血系统等疾病者；3）孕期、哺乳期患者；4）近3个月服用过本疾病相关药物者；5）对研究药物过敏者。

1.5 治疗方法

1.5.1 观察组 益肾活血汤联合耳穴埋豆治疗。益肾活血汤药物组成：山药15 g，熟地黄15 g，白芍10 g，紫河车10 g，菟丝子30 g，淫羊藿15 g，丹参15 g，当归10 g，香附10 g，水煎服，每日1剂，早晚餐后温服，连服3个月经周期。

耳穴埋豆穴位：肾、子宫、卵巢、内分泌、下丘脑、皮质下。操作方法：每次取一侧耳廓，酒精消毒后予王不留行籽对准穴位贴压按摩，直至患者感到胀痛、发热，后嘱患者每日自行按压所贴穴位3次，每次持续时间约30 s，5天后休息2天，1周后同法贴另一侧耳廓，1个月为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.5.2 对照组 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片1/10 mg，每日1片，连服28 d。1个月为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候评分 评定治疗前后2组患者中医证候评分，包括月经异常（月经先后不定期、经少、经色暗）、腰膝酸软、头晕耳鸣、性欲减退、口干不欲饮。

1.6.2 性激素指标检测 于月经第2～5天（闭经者B超检查内膜厚度＜5 mm且卵泡直径＜10 mm时抽血）空腹抽取外周静脉血标本，检测血清FSH、LH、E2水平。

1.6.3 临床疗效评定 依据2002年版《中药新药临床研究指导原则》、1994版《中医病证诊断疗效标准》制定：疗效指数（N）=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。治愈：月经及临床症状均正常，性激素水平正常，N≥95%；显效：月经及临床症状均有明显改善，性激素水平接近正常，70%≤N＜95%；有效：月经及临床症状有改善，血清检测有变化，30%≤N＜70%；无效：治疗前后月经、临床症状、性激素水平无明显变化，N＜30%。

1.7 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行分析，计数资料采用例（%）描述，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验分析满足正态分布数据，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效结果比较

见表1。

表1 2组临床疗效对比（n= 30） 例

2.2 治疗前后2组性激素水平比较

见表2。

表2 2组性激素指标比较（±s，n= 30）

注：与治疗前比较，# P＜0.05，与对照组比较，△P＜0.05

组别时间FSH/（I U·L-1）LH/（I U·L-1）E2/（pg·mL-1观察组治疗前32.65±6.2025.34±9.4325.24±9.36治疗后10.06±4.56# 5.62±3.59#30.22±9.12#对照组治疗前31.98±6.0522.91±6.8526.23±10.55治疗后15.82±7.93#△ 9.78±3.04#△42.77±8.96#

2.3 2组中医证候评分比较

见表3。

表3 2组中医证候积分比较（±s，n= 30）

表3 2组中医证候积分比较（±s，n= 30）

注：与治疗前比较，# P＜0.05，与对照组比较，△P＜0.05

组别时间月经异常腰膝酸软头晕耳鸣性欲减退口干不欲饮观察组治疗前4.57±0.522.37±0.772.00±0.791.80±0.810.97±0.89治疗后1.20±0.35#△0.83±0.27#△0.37±0.21#△1.07±0.59#0.47±0.23#△对照组治疗前4.40±0.872.23±0.731.90±0.491.83±0.891.13±0.77治疗后2.60±0.57#1.43±0.48#0.73±0.47#0.60±0.31#△1.04±0.66

3 讨论

早发性卵巢功能不全在中医学中归属于“月经后期”“闭经”“血枯”“年未老经水先断”“不孕”等范畴。中医认为肾是先天之本，主生长发育及生殖。《医学正传·妇人科》提到：“月经全靠肾水施化，肾水既乏，则经血日以干涸……渐而至于闭塞不通”。表明肾中所藏之精是月经的物质基础，肾气充足，天癸则得以化生，冲任和胞宫受到温养，经血调和则易孕育生子；反之，先后天的不足或失养，均可导致肾中天癸衰微，精气亏虚，致使冲任虚损，引起月经失调，经血枯竭而闭塞，则不孕无子。因此，肾虚是本病的基本病机。另一方面，女性的生理功能无不以血为主，或伤于气，或因于寒，或责于虚，络脉滞涩不通，致冲任失调，胞宫藏泻失常，瘀血也成为女性疾病常见的病因和病理产物。《妇人补解》指出：“妇人月水不通，属瘀血凝滞者，十之七、八。”《医林改错》之“元气即虚，必不能达于血管，血管无气必停留而瘀”则从气血关系指出气虚推血无力，久则成瘀。血瘀日久则胞脉不畅、冲任失养，最终导致肾-天癸-冲任-胞宫轴功能紊乱，出现卵巢功能下降。多项研究[8-10]表明，若PSV（卵巢动脉收缩期的峰值流速）、EDV（舒张末期流速）低，同时，RI（阻力指数）、PI（搏动指数）高，则说明子宫和卵巢血流阻力高，灌注差，存在供血不足，卵泡发生缺血缺氧，则严重影响了卵泡发育和激素的分泌，出现卵巢功能减退的表现。可见，瘀血阻滞，卵巢供血不足是导致本病的重要原因。由此，肾虚血瘀为本病基本病机，补肾活血可作为基本治疗大法。

本病病机为肾虚血瘀，治法为益肾活血，拟定益肾活血汤，方中山药、熟地黄、菟丝子性平入肾，益肾填精；淫羊藿、紫河车性温，养血益精外，兼温阳益气，配合前药，阴阳同调；丹参、当归养血活血，白芍养血敛阴，更入香附，气畅血行。方药总以益肾活血，动静相合，阴阳气血共调，补而不腻，润而不燥，共同促进卵巢功能恢复。基础研究[11]发现，补肾调经中药可通过对PKC-Nrf2信号通路的调控，改善小鼠促排后卵巢抗氧化酶活性，从而有效提高卵母细胞的线粒体功能，减少卵巢氧化损伤。临床研究[12-14]表明，补肾活血中药能调节性腺轴功能，有效提升血清性激素水平，并通过改善卵巢血液循环和子宫血流动力学，促进卵泡成熟、排出，有利于受精卵着床。研究[15-17]发现，补肾活血中药通过改善子宫内膜容受性，调节子宫及卵巢动脉血流和机体免疫平衡，多靶点、多层次、多系统调控下丘脑-垂体-卵巢轴功能。

中医学认为，耳是全身经络重要汇集之地，刺激耳穴能有效调节脏腑功能，起到治疗和预防疾病的作用。临床研究[18]证实，耳穴压豆可以调节植物神经功能、缓解焦虑和抑郁情绪、镇痛镇静、促进卵巢功能恢复等多种功效。曹文明等[19]应用复经膏联合耳穴压豆治疗卵巢早衰患者，结果表明，此种方法可提高患者性激素水平，增加子宫内膜厚度。雒莉芳[20]运用耳穴贴压联合中药治疗月经过少，发现其临床疗效及改善激素水平的作用均优于激素人工周期组，表明刺激和脏腑相关的耳穴，可调节肾-天癸-冲任-胞宫轴，使患者的月经和排卵功能恢复。据此，本研究根据中医理论脏腑辨证原则，选用肾、子宫、卵巢、内分泌、下丘脑、皮质下六个耳穴进行埋豆刺激，其中，肾穴益精壮肾，以补肾亏；子宫、卵巢穴补肾助阳，通调经血；下丘脑、皮质下、内分泌穴调神益肾、理气通络。协同中药，共同调节肾-天癸-冲任-胞宫轴，通过补肾填精、通经活络、调节脏腑，恢复卵巢排卵的能力。

益肾活血汤联合耳穴压豆可有效降低中医证候评分、卵泡刺激素和黄体生成素水平，提高血清雌二醇水平，疗效优于单一用药，能明显促进卵巢功能恢复。且耳穴压豆简便廉验，同时患者可自行操作，具有较高的临床应用价值。