“行水通歧方”联合宫腹腔镜治疗输卵管积水性不孕的临床观察

钟钰， 曾元青， 冯婉莹， 叶敦敏

（1.广州中医药大学第三临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第三附属医院，广东广州 510375）

输卵管积水是常见的输卵管性疾病，可导致输卵管性不孕。输卵管积水约占输卵管性不孕的10%～30%[1]。输卵管积水不仅影响输卵管伞端的拾卵功能，还影响胚胎的质量和着床。目前，对于有自然妊娠需求的女性临床多采用宫腹腔镜下输卵管造口术，但依据术后随访情况，部分患者再次发生盆腔粘连或输卵管伞端积水的复发率较高[2]。中医治疗该病具有较丰富的临床经验，其优势主要体现在恢复输卵管生理功能、改善盆腔内的微环境、调节人体各脏腑功能等方面。中医认为，该病多为盆腔炎性疾病后遗症，患者多因正气未复，余邪未尽而致气机不畅，水湿停聚，瘀血阻滞，蕴结胞宫、胞脉而表现为本虚标实之证，治疗当以益气健脾、行气利水、活血通络为法。叶敦敏教授以《太平惠民和剂局方》的四君子汤为基础化裁而成的“行水通歧方”联合宫腹腔镜下输卵管造口术治疗输卵管积水性不孕，取得了较好的疗效。基于此，本研究采用回顾性研究方法，根据有无服用中药3 个周期，将2018年5月至2021年11月期间广州中医药大学第三附属医院妇二科收治的输卵管积水性不孕气滞湿阻证患者分为治疗组和对照组，比较2 组的疗效差异，以评价“行水通歧方”联合宫腹腔镜治疗输卵管积水性不孕气滞湿阻证患者的临床应用价值，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组回顾性收集2018年5月至2021年11月期间广州中医药大学第三附属医院妇二科收治的输卵管积水性不孕气滞湿阻证患者共106 例，其中失访4 例，最终纳入102 例。随访时间为术后1年，根据有无服用中药3个周期将患者分为治疗组53例和对照组49例。本研究符合医学伦理学要求并通过广州中医药大学第三附属医院医学伦理委员会的审核批准（批件号：YJ-KY-20220628-001）。

1.2 诊断标准

1. 2. 1 西医诊断标准 （1）输卵管积水性不孕诊断标准：根据第2版《妇产科疾病诊断标准》[3]制定的输卵管积水性不孕诊断标准。①临床表现：育龄期女性性生活正常，配偶生殖功能正常，未避孕1年未孕；②妇科检查：子宫一侧或两侧扪及长圆形囊性肿块，大多不活动，无压痛；③超声检查或输卵管造影提示输卵管积水；④腹腔镜检查证实单侧或者双侧输卵管积水。（2）慢性子宫内膜炎诊断标准：目前诊断慢性子宫内膜炎的金标准为内膜的浆细胞染色和计数，但仍有较多争议。根据文献对于慢性子宫内膜炎的诊断[4-5]，本研究的诊断标准为宫腔镜下取活检送CD138 免疫组化，结果提示400 倍高倍镜视野下，子宫内膜间质中出现5 个或5个以上典型的阳性浆细胞。（3）输卵管盆腔病变分级标准：根据1990年美国生殖学会对输卵管盆腔病变的分级标准分为轻度、中度、重度3 级[6]。

1.2.2 中医辨证标准 参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]中的有关内容拟定气滞湿阻证的中医辨证标准。主症：①婚久不孕；②下腹疼痛；③腰骶酸胀不适；④带下量多。次症：①经血色暗，夹有血块；②肢体困重；③胸闷、善太息；④大便不爽或黏；⑤胸胁乳房胀痛。舌脉象：舌淡红或舌红，苔薄腻，脉弦滑。其中主症①为必须具备，②、③、④至少具备1项，次症中具备任意2项，结合舌脉，即可做出诊断。

1.3 纳入标准①符合输卵管积水性不孕诊断标准和气滞湿阻证的中医辨证标准；②男方精液常规检查未见明显异常；③月经周期、经期规律；④有生育需求，依从性好，能按要求定期随访，临床资料收集完整的患者。

1.4 排除标准①不符合纳入标准的患者；②合并子宫腺肌症或卵巢子宫内膜异位囊肿的患者；③因排卵障碍导致的不孕患者；④合并异常子宫出血的患者；⑤合并卵巢早衰的患者；⑥因子宫畸形影响胚胎着床条件而导致的不孕患者；⑦存在严重躯体疾病，不能承受妊娠的患者；⑧依从性差，未能按要求定期随访，或临床资料收集不完整的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 于宫腹腔镜下行输卵管伞端电凝成型术，术毕予丹参注射液冲洗盆腔。具体手术方法：术前进行常规检查以排除手术禁忌症，手术时间选择月经干净后3～7 d 内且避免性生活，术中患者取膀胱截石位，麻醉成功后在脐轮上缘取一个约10 mm大小的切口，穿入直径为10 mm的套管针，充入CO2气体2 L，形成人工气腹，再分别于麦氏点、反麦氏点置入5 mm 的套管针。置入腹腔镜后依次评估子宫、输卵管、卵巢及盆腔粘连情况，观察有无子宫附件肿物及子宫内膜异位症等。待全面评估完盆腔情况后自宫颈注入美蓝液+生理盐水（20 mL）+地塞米松（5 mg）+庆大霉素（8万U），腹腔镜下观察输卵管是否通畅。扩宫条按顺序依次扩张宫颈至6.5号，以生理盐水为膨宫介质，膨宫压力为100 mmHg。置入宫腔镜，依次检查宫颈管、宫腔形态以及有无赘生物、子宫内膜厚薄及缺损情况、双侧宫角及双侧输卵管开口等。若宫腔无异常则以微钳钳取少许内膜，送病理检查及行CD138 免疫组化。撤宫腔镜后上置举宫器，若盆腔见粘连则于腹腔镜下钝锐性分离各部粘连，恢复盆腔基本正常解剖结构，评估输卵管积水严重程度。用分离钳在输卵管盲端最薄弱的部位撕开输卵管伞端小口，将分离钳置入输卵管伞端将其撑开，不做缝合。见美蓝液体流出后将伞端外翻呈袖口状，电凝伞端浆膜面，使其外翻固定。术毕予丹参注射液60 mL冲洗盆腔。术后处理：术后常规使用抗生素预防感染24 h，待下次月经干净后备孕，随访术后妊娠情况。术后病理及CD138免疫组化提示子宫内膜炎者予抗生素治疗。

1.5.2 治疗组 在对照组的基础上术后予“行水通歧方”治疗。“行水通歧方”的药物组成：党参20 g、五指毛桃20 g、茯苓15 g、丹参15 g、穿破石15 g、救必应15 g、毛冬青15 g、路路通10 g、桑寄生10 g、甘草片6 g。上述中药均由广州中医药大学第三附属医院中药房提供。每日1剂，常规煎取400 mL，分早晚2次温服。于手术后月经来潮第3天开始口服，服用21 d后停服，若妊娠者则予安胎治疗，未妊娠者至少连续治疗3个月经周期。

1.6 观察指标

1. 6. 1 妊娠结局及输卵管积水复发情况 妊娠6 周左右，经阴道彩超可见宫内胚胎原始心管搏动即判定为宫内妊娠；异位妊娠指经阴道彩超提示宫腔外可见含有卵黄囊和（或）胚芽的孕囊。宫内妊娠率＝宫内妊娠患者例数/该组病例数×100%；异位妊娠率＝异位妊娠患者例数/该组病例数×100%；未自然妊娠患者的辅助生殖技术（assisted reproductive technologies，ART）助孕成功率（即ART妊娠率）＝ART助孕妊娠患者例数/该组宫内妊娠患者病例数×100%；未妊娠患者的输卵管积水复发率＝未妊娠输卵管积水复发患者例数/该组未妊娠患者病例数×100%。

1.6.2 卵巢储备功能评估 采用抗苗勒氏管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）值评估患者的卵巢储备功能。分别于治疗前后由广州达安临床检验中心采用化学发光免疫分析法进行血清AMH 水平检测。

1. 6. 3 子宫内膜容受性评估 采用子宫内膜厚度、子宫动脉搏动指数（plusatility index，PI）及子宫动脉阻力指数（resistance index，RI）评估患者的子宫内膜容受性。采用GEE6 Voluson 彩色多普勒超声诊断仪检查，于治疗前后窗口期（月经周期第20～24 天），检测2 组患者的子宫内膜厚度、PI 及RI值。

1.6.4 中医证候积分 根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]中的相关内容制定中医证候积分量表，根据症状的严重程度分无、轻度、中度、重度4 级，主症分别计为0、2、4、6 分，次症分别计为0、1、2、3 分。分别于治疗前后评价2组患者的中医证候积分。

1.7 统计方法应用SPSS 26.0统计学软件进行数据的统计分析。符合正态性分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；不符合正态性分布的计量资料，以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，组内比较采用Wilcoxon 检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验，当样本量≥40，25%的频数小于5 的情况下，采用Fisher 确切概率法，使用列联表卡方检验进行亚组分析；等级资料组间比较采用秩和检验；影响因素分析采用多元Logistic 回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较表1结果显示：2组患者的年龄、不孕年限、不孕情况（原发性不孕或继发性不孕）、子宫内膜炎情况、输卵管盆腔病变情况等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2 组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

表1 2组输卵管积水性不孕患者基线特征比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with hydrosalpinx-caused infertility[M（P25，P75）]

2.2 2 组患者妊娠结局及未妊娠输卵管积水复发情况比较表2 结果显示：治疗组宫内妊娠率为71.7%（38/53），异位妊娠率为7.5%（4/53），未妊娠率为20.8%（11/53）；对照组宫内妊娠率为32.7%（16/49），异位妊娠率为16.3%（8/49），未妊娠率为51.0%（25/49）；经亚组分析后，治疗组的宫内妊娠率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组ART 助孕成功率为31.6%（12/38），对照组为37.5%（6/16），差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组未妊娠输卵管积水复发率为18.2%（2/11），明显低于对照组的60.0%（15/25），差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组输卵管积水性不孕患者1年内妊娠情况及输卵管积水复发情况比较Table 2 Comparison of pregnancy and recurrence within one year between the two groups of patients with hydrosalpinx-caused infertility[例（%）]

2.3 2组患者治疗前后中医证候积分比较表3结果显示：治疗前，2 组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的中医证候积分均较治疗前下降（P＜0.05），且治疗组对中医证候积分的下降作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组输卵管积水性不孕患者治疗前后中医证候积分比较Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with hydrosalpinx-caused infertility before and after treatment （±s，分）

表3 2组输卵管积水性不孕患者治疗前后中医证候积分比较Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with hydrosalpinx-caused infertility before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组例数/例53 49治疗前12.91±2.73 13.65±2.29治疗后7.11±2.26①②9.10±2.65①

2.4 2 组患者治疗前后血清AMH 水平比较表4结果显示：治疗前，2 组患者血清AMH 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的血清AMH 水平均较治疗前升高（P＜0.05），且治疗组对血清AMH水平的升高作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组输卵管积水性不孕患者治疗前后血清抗苗勒氏管激素（AMH）水平比较Table 4 Comparison of anti-Mullerian hormone（AMH）level between the two groups of patients with hydrosalpinx-caused infertility before and after treatment [M（P25，P75），（ng·mL-1）]

2.5 2 组患者治疗前后子宫内膜厚度、PI 及RI 值比较表5 结果显示：治疗前，2 组患者的子宫内膜厚度、PI 及RI 值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的子宫内膜厚度均较治疗前升高（P＜0.05），PI、RI 值均较治疗前下降（P＜0.05），且治疗组对子宫内膜厚度的升高作用及对PI、RI 值的下降作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组输卵管积水性不孕患者治疗前后子宫内膜厚度、子宫动脉搏动指数（PI）及子宫动脉阻力指数（RI）值比较Table 5 Comparison of endometrial thickness，and pulsatility index（PI）and resistance index（RI）of uterine artery between the two groups of patients with hydrosalpinx-caused infertility before and after treatment [±s或M（P25，P75）]

表5 2组输卵管积水性不孕患者治疗前后子宫内膜厚度、子宫动脉搏动指数（PI）及子宫动脉阻力指数（RI）值比较Table 5 Comparison of endometrial thickness，and pulsatility index（PI）and resistance index（RI）of uterine artery between the two groups of patients with hydrosalpinx-caused infertility before and after treatment [±s或M（P25，P75）]

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数/例53 53 49 49子宫内膜厚度/mm 7.62±0.76 10.13±1.86①②7.55±0.60 9.25±1.34①PI 1.92（1.90，1.97）1.38（1.36，1.42）①②1.92（1.86，1.98）1.78（1.75，1.86）①RI 0.66（0.59，0.70）0.56（0.52，0.64）①②0.66（0.65，0.69）0.65（0.60，0.69）①

2. 6 妊娠结局的影响因素分析表6 结果显示：经多元Logistic 回归分析发现，年龄、服用中药与否、输卵管盆腔病变程度是影响宫内妊娠的重要因素（P＜0.01）。不孕年限、AMH、不孕情况、术后输卵管通畅情况、子宫内膜炎不是宫内妊娠的重要影响因素（P＞0.05），且以上因素均不是异位妊娠的重要影响因素（P＞0.05）。

表6 输卵管积水性不孕患者妊娠结局的多元Logistic回归分析结果Table . Results of multivariate logistic regression analysis of pregnancy outcomes in patients with hydrosalpinx-caused infertility

3 讨论

输卵管腔的通畅、平滑肌细胞的蠕动、上皮细胞中纤毛的推动是成功妊娠的必需条件。当病原体感染了输卵管以后，急性炎性渗出物充满输卵管，形成输卵管积脓，从而形成炎性栓塞，导致伞端闭锁，管腔内的脓肿吸收，渗出物溶解形成清澈液体，即为输卵管积水。此外，慢性输卵管炎时，输卵管管腔中渗出液、漏出液不断积聚，导致伞端发生粘连或闭锁，也可导致输卵管积水[8]。

输卵管积水除了影响输卵管的功能外，还直接对胚胎产生毒性作用、降低子宫内膜容受性、机械刺激子宫收缩、影响卵巢血供等，从而影响胚胎质量和着床[9]。对于有自然生育需求女性的输卵管积水性不孕的治疗，除了需要恢复输卵管及盆腔的解剖结构，还需要恢复输卵管的生理功能以及创造有利于胚胎着床的宫内外环境。宫腹腔镜联合探查术下行输卵管造口术是输卵管积水性不孕患者自然妊娠的重要治疗手段。在宫腹腔镜下不仅可以观察输卵管的形态，了解输卵管的通畅情况、输卵管积水的大小以及与卵巢、盆腔的粘连情况，同时也可以恢复输卵管及盆腔的正常解剖形态，改善盆腔以及宫腔环境。临床输卵管造口术常采用电凝成型术及缝合成型术。多项研究表明，缝合成型术后1年累计自然妊娠率分别为29.72%以及34.65%[10-11]。然而造口术后积水复发率高、输卵管功能恢复欠佳、输卵管易再发粘连成为术后需要关注的重要问题。本研究采用电凝成型术联合“行水通歧方”治疗，1年累计自然妊娠率可达68.4%，而未妊娠患者的输卵管积水复发率为18.2%。

输卵管积水属于盆腔炎性疾病后遗症范畴。中医认为，该病多为正气未复，余邪未尽而致气机不畅，水湿停聚，瘀血阻滞，蕴结胞宫、胞脉而表现为本虚标实之证。本虚方面多以脾虚为主，标实方面临床可见湿热蕴结、气滞血瘀以及寒湿凝滞等。《金匮要略·水气病脉证并治第十四》曰：“血不利则为水”；尤在泾注云：“曰血分者，谓虽病于水，而实出于血也，故治疗当血水同治。”可见血水同源，水湿与瘀血皆属于阴邪之类，均可导致气机阻滞，津液渗涩，着而不去，留滞“两歧”，胞络瘀阻而无以摄精成孕。故应采用祛湿与活血之法，使得气血流通，冲任调和，脉络通畅。本研究的“行水通歧方”由《太平惠民和剂局方》的四君子汤化裁而来，以取其益气健脾之功，脾气健运则气机畅通，水液布散通利，而无水湿停滞之患，加用活血行气、清热利湿之品，则全方共奏益气健脾、行气利水、活血通络之功效。方中党参健脾补肺，生津养血，其可健脾气以生血，补肺气以助血运，从而促进气血的流通。五指毛桃健脾利湿，行气通络，其有补气之功而无生热之虞，补益中焦的同时行气利湿，使得补而不滞，扶正不留邪。研究[12]表明，五指毛桃具有一定抗炎及镇痛作用，并且能够有效增加巨噬细胞等免疫相关指标的含量。茯苓利水渗湿，健脾安神，其药性平和，渗利水气而不伤正气。方中丹参主心腹邪气，破癥除瘕，祛瘀生新而不伤正，《本草纲目》谓其能“破宿血，补新血”。药理研究表明，丹参具有抗炎作用，能抑制活性氧自由基对输卵管上皮细胞的过度损伤，改善组织粘连和纤维化，以及帮助恢复输卵管上皮和纤毛的功能。本研究术毕予丹参注射液冲洗盆腔，对输卵管造口术后防粘连、促进术后妊娠具有重要作用，已有研究[13]表明，丹参注射液可提高术后妊娠率。穿破石祛风利湿，散瘀止痛，止咳化痰。救必应清热解毒，利湿止痛，其作为岭南道地药材，性味苦寒，清热止痛同时兼具理气之效。久病瘀而化热，而毛冬青可清热解毒，活血通脉，一方面可清热利湿，使得热随湿泄，另一方面又能清热活血，使瘀随热消。现代药理研究[14]表明，毛冬青具有抗炎、抗凝、改善免疫，对抑制金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等病菌方面具有良好效果，而金黄色葡萄球菌为盆腔炎性疾病的内源性病原体。路路通祛风活络，利水通经，《纲目拾遗》言：“其性大能通十二经穴”，此外，路路通可疏肝理气，调达情志，路路通与丹参合用可增强活血化瘀、利水通络之功，使得胞络通畅，血行顺畅。现代药理研究表明，路路通中的没食子酸可以抑制病原微生物，以及通过降低毛细血管的通透性，抑制炎性介质分泌及渗出，从而改善盆腔环境[15]。桑寄生补肝肾，强筋骨，于通利之中又具补益之功。甘草调和诸药。全方合用，行气利水而不伤阴，活血通络而不伤正，使得冲任充盈，胞脉通利。此外，本研究中药服药时间为月经来潮第3 天，连续服用21 d，于经前期停用，旨在考虑胚胎着床时间一般为受精后6～7 d，为时刻顾护胎元，故慎用滑利、祛瘀、耗气、散气之品。

抗苗勒氏管激素（AMH）是评估卵巢储备功能最直接和敏感的指标，且不受时间限制[16]。本研究结果表明，2组患者经治疗后卵巢储备功能均显著提高，考虑输卵管积水可能对卵巢储备功能有不良影响，手术后配合中药治疗可以一定程度改善患者的卵巢功能。评估子宫内膜容受性常采用子宫内膜厚度、子宫内膜形态、子宫内膜容积或子宫动脉血流动力学参数等指标[17]。本研究结果表明，2组患者治疗后均可提高子宫内膜厚度，改善子宫动脉血流灌注，且治疗组能显著提高子宫内膜容受性。此外，通过多元Logistic 回归分析发现，一方面，随着年龄的增加宫内妊娠率呈下降趋势；另一方面，盆腔病变程度越重，越影响术后的宫内妊娠率；而术后服用中药可以提高宫内妊娠率。

综上所述，“行水通歧方”联合宫腹腔镜可一定程度上改善输卵管积水性不孕患者的卵巢储备功能，提高子宫内膜容受性，提高宫内妊娠率，降低未妊娠患者的输卵管积水复发率。由于本研究属于回顾性研究，易受偏倚因素影响，且样本量偏小，后续需提高样本量及进行前瞻性研究以进一步评价宫腹腔镜联合“行水通歧方”对输卵管积水性不孕患者的临床应用价值。