肝硬化并门静脉血栓的中医证型及危险因素分析

刘蒙， 林尚明， 刘林华， 贺劲松

（1.广州中医药大学第四临床医学院，广东深圳 518033；2.深圳市中医院，广东深圳 518033）

门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）是指门静脉主干和（或）肝内左右门静脉分支内的血栓形成，伴或不伴肠系膜和脾静脉血栓。PVT是肝硬化常见的严重并发症，该病在肝硬化患者中的发病率为7%～26%不等，是普通人群的7 倍以上，且其发病率随着疾病严重程度的增加而增加[1]。研究[2-3]表明，肝硬化合并PVT 时可增加长期死亡、出血、腹水、急性肾损伤和移植后死亡的风险。

中医学中并无肝硬化并PVT 的专属病名，现代医家根据其临床表现多将其归属于“积聚”“鼓胀”“血积”等范畴。本病多因肝病日久，正气亏虚，加之手术金刃所伤，肝血亏损，导致气虚血瘀，脉络阻塞而引发。

由于肝硬化相关的凝血功能障碍和出血的高风险，常规抗凝治疗往往难以应用于肝硬化合并PVT 患者[4]，这使得该病的治疗成为临床上的一道难题，而中医学的加入为该病的治疗方案增加了更多的可能性。因此，早期发现、提前预防对于肝硬化患者避免发生PVT 尤为重要。本研究通过对深圳市中医院收治的475例肝硬化患者进行回顾性研究，寻找肝硬化并发PVT 的危险因素及中医证型分布规律，以期为临床预防、诊断以及中西医结合治疗PVT提供参考。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组回顾性收集2017年1月1日至2022年3月31 日就诊于深圳市中医院肝病科住院部一、二病区并确诊为肝硬化的患者，共475 例。依据肝硬化有无合并PVT分为合并PVT的观察组（PVT 组）62 例和无合并PVT 的对照组（非PVT组）413例。

1.2 诊断标准西医诊断标准：参照2019年中华医学会肝病学分会发布的《肝硬化诊治指南》[5]中肝硬化的诊断标准。中医辨证标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》，将患者分为气虚血瘀证、气滞血瘀证、湿热瘀阻证、肝郁脾虚证、肝肾两虚证等5种证型。

1.3 纳入标准①2017年1月1 日至2022年3月31 日期间就诊于深圳市中医院肝病科住院部一、二病区；②符合上述肝硬化诊断标准；③年龄满18 周岁，性别不限；④观察组患者腹部彩色超声提示血管（门静脉主干、门静脉左右分支、脾静脉、肠系膜上静脉）管腔内大小不等、形态不规则的异常回声，电子计算机X 线断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）增强后显示门脉系统内低密度并略有强化、门脉有充盈缺损等的PVT 影像学特征，而对照组患者经影像学检查均未发现血管（门静脉主干、门静脉左右分支、脾静脉、肠系膜上静脉）管腔内血栓形成；⑤临床资料收集完整的患者。

1.4 排除标准①不符合纳入标准的患者；②未满18 周岁的患者；③合并有肝细胞癌及其他恶性肿瘤的患者；④布加综合征患者；⑤严重心肺功能不全或肾功能不全的患者；⑥妊娠期或哺乳期妇女；⑦临床资料收集不完整的患者。

1.5 研究方法

1. 5. 1 资料收集 （1）通过深圳市中医院的病历系统，收集患者的性别、年龄、肝硬化史、肝性脑病、腹腔积液、食管胃底静脉曲张、Child-Pugh分级、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分等临床资料。（2）采集患者的血液样本，检测白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TB）、白蛋白（ALB）、凝血酶原时间（PT）、D-二聚体（D-dimer，D-D）、空腹血糖、肌酐、甲胎蛋白（AFP）等实验室指标。（3）通过腹部彩色超声测量患者的门静脉主干内径值。

1.5.2 中医证型分布规律及危险因素分析 根据上述中医辨证分型，探讨2组患者的中医证型分布规律；通过多因素二元Logistic 回归模型分析筛选肝硬化患者并发PVT的独立危险因素。

1.6 统计方法运用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用非参数秩和检验；计数资料用率或构成比表示，对有序分类变量组间比较使用秩和检验，对无序分类变量组间比较使用χ2检验。独立危险因素分析采用多因素二元Logistic 回归模型分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较本研究共纳入患者475 例，其中男性362 例，PVT 组49 例，非PVT 组313 例；女性113 例，PVT 组13 例，非PVT 组100 例。PVT组平均年龄（57.42 ± 12.80）岁，非PVT 组（53.72 ±12.66）岁。表1 结果显示：2 组患者的性别、是否合并高血压、是否合并糖尿病等方面资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），而2 组患者的年龄、是否脾切除、是否有食管胃底静脉曲张破裂出血史、有无腹水等方面资料比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表1 2组肝硬化患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups of patients with liver cirrhosis[例（%）]

2.2 实验室指标及肝储备功能比较表2 结果显示：2 组患者的ALT、GGT、肌酐、WBC、PLT、空腹血糖、AFP等指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；而2 组患者的AST、TB、ALB、ALP、Hb、PT、D-D、门静脉主干内径、MELD 评分、Child-Pugh 分级等指标比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2组肝硬化患者各项实验室指标及肝储备功能比较Table 2 Comparison of laboratory parameters and liver reserve function between the two groups of patients with liver cirrhosis[±s或M（P25，P75）]

表2 2组肝硬化患者各项实验室指标及肝储备功能比较Table 2 Comparison of laboratory parameters and liver reserve function between the two groups of patients with liver cirrhosis[±s或M（P25，P75）]

注：①P＜0.05，②P＜0.01，组间比较

项目ALT/（U·L-1）AST/（U·L-1）②GGT/（U·L-1）TB/（μmol·L-1）②ALB/（g·L-1）②ALP/（U·L-1）①肌酐/（μmol·L-1）WBC/（×109·L-1）Hb/（g·L-1）②PLT/（×109·L-1）PT/s②D-D/（mg·L-1）②门静脉主干内径/cm②空腹血糖/（mmol·L-1）AFP/（μg·L-1）MELD评分/分②Child-Pugh分级/[例（%）]②A级B级C级PVT组（62例）24.50（16.80，34.70）35.00（27.00，53.00）36.30（21.60，65.00）32.30（21.60，65.00）35.87±7.17 96.00（76.00，130.00）77.00（60.00，89.00）3.96（2.77，5.23）126.15±31.50 72.00（49.00，180.00）15.05（13.50，17.60）2.59（1.12，5.89）11.60±3.15 5.25（4.71，6.29）2.30（1.30，4.50）11.36±5.32 24（38.71）21（33.87）17（27.42）非PVT组（413例）25.2（18.20，38.10）30.00（24.00，40.00）32.00（20.00，59.20）21.80（15.00，38.60）40.62±8.04 82.00（66.00，177.00）75.00（64.00，87.00）4.37（3.25，5.63）132.59±26.42 106.00（63.00，156.00）13.70（12.70，15.30）0.53（0.28，1.71）11.92±1.77 5.09（4.69，5.78）2.60（1.70，5.10）9.04±5.05 260（62.95）101（24.46）52（12.59）t/Z值-0.682-3.065-0.971-2.955 4.391-2.052-0.001-1.661-4.273-1.271-4.335-7.617-4.102-1.205-1.719-3.326 15.320 P值0.495 0.002 0.331 0.003＜0.001 0.040 0.999 0.097＜0.001 0.204＜0.001＜0.001＜0.001 0.228 0.086 0.001＜0.001

2.3 中医证型分布及证型与PVT发生相关度表3结果显示：本研究纳入475 例患者，分为5 种证型。PVT 组中，气虚血瘀证所占比例最大，占29.03%（18/62），其次为湿热瘀阻证，占27.42%（17/62），其他依次为气滞血瘀证[16.13%（10/62）]、肝郁脾虚证[14.52%（9/62）]、肝肾两虚证[12.90%（8/62）]。非PVT 组中，肝郁脾虚证所占比例最大，占29.06%（120/413），其余证型所占比列大致相当，分别为气虚血瘀证[19.61%（81/413）]、肝肾两虚证[17.43%（72/413）]、气滞血瘀证[16.95%（70/413）]和湿热瘀阻证[16.95%（70/413）]。肝硬化合并PVT 与无合并PVT 患者的中医证型比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组肝硬化患者的中医证型分布情况比较Table 3 Distribution of TCM syndrome types in the two groups of patients with liver cirrhosis[例（%）]

2.4 肝硬化合并PVT 危险因素的多因素Logistic回归分析将上述差异有统计学意义（P＜0.05）的资料纳入多因素Logistic回归模型中分析，结果表明：是否脾切除[OR=5.068，95%CI（2.073-12.390）]、有无食管胃底静脉曲张破裂出血史[OR=2.441，95%CI（1.201-4.961）]、门静脉主干内径[OR=1.370，95%CI（1.191-1.575）]为影响肝硬化患者并发PVT的独立危险因素（P＜0.05或P＜0.01），结果见表4。

表4 影响肝硬化并发门静脉血栓（PVT）的Logistic回归分析结果Table 4 Logistic regression analysis results for the influencing factors of the complication of PVT in patients with liver cirrhosis

3 讨论

门静脉血栓（PVT）的发病通常是多因素相互作用造成的，与其他血栓形成机制一样，其主要是由Virchow 三联征（缓慢的血液流动、高凝和内皮损伤）的3 个病理因素的复杂作用决定的。然而，在肝硬化患者中，这些机制在PVT 发展中的确切作用尚不清楚。在正常生理状态下，门静脉系统（portal venous system，PVS）由于其低压、慢流量、缺乏静脉瓣膜、高容量血流动力学和高门静脉顺应性组成一套独特的血管环境，使血栓不易形成。然而，肝硬化的发生打破了这一环境稳态。

本研究通过对肝硬化患者肝功能指标、血流动力学指标及中医辨证分型的分析得出如下结论：PVT 组患者与非PVT 组患者在天冬氨酸转肽酶（AST）、总胆红素（TB）、白蛋白（ALB）、碱性磷酸酶（ALP）、血红蛋白（Hb）、D-二聚体（D-D）、门脉主干内径、终末期肝病模型（MELD）评分、Child-Pugh分级、年龄、是否脾切除、是否有食管胃底静脉破裂出血史、是否有腹水以及中医辨证分型分布方面存在差异。进一步行多因素Logistic回归分析后发现，门静脉主干内径、是否脾切除以及是否有食管胃底静脉破裂出血史是肝硬化并发PVT 的独立危险因素。

门静脉增宽的主要原因是门脉压力升高。压力增大使得门脉增宽，从而导致门静脉血流减少、门静脉流速降低。大量研究[7-11]表明，门静脉流速降低是导致PVT 发生的重要因素。Nicoară-Farcău O 等[6]和Zocco M A等[7]经研究后提出15 cm/s的预测阈值，即在肝硬化患者中，当多普勒超声上显示高门静脉血流速度小于15 cm/s 时发生PVT的风险将大大增加。此外，门脉压力的升高导致PVS 侧支形成，将大量的门静脉血流转移到体循环，引起“偷窃效应”。

多项临床研究表明，脾切除术是肝硬化患者发生PVT 的重要风险因素，肝硬化患者行脾切除术后发生PVT 的概率为18.3%～53.6%[12]。究其原因则是因为脾切除术后的内皮细胞损伤、血流动力学改变以及血液高凝状态[13]。行脾切除术时，除了手术本身会离断或结扎脾门周围血管外，术中对血管的钳夹、挤压等动作也可能损伤血管壁，使血小板（PLT）吸附于暴露的内膜下胶原，从而启动凝血途径，促进血栓形成[14]。肝硬化行脾切除术后门脉压力降低、血流减小，导致血流速进一步减慢，加之术后脾静脉残端结扎形成的盲端内易形成湍流，使该部位易生成血栓，并且随着时间推移血栓会随着血流方向逐渐向门静脉延伸[14-16]。除此以外，脾切除术后PLT 的升高也增加了血栓形成的概率，PLT的反跳性升高破坏了原有的凝血平衡，使门静脉系统倾向高凝状态。

食管胃底静脉破裂出血是肝硬化患者严重的并发症之一，其发生率约为11.1%[17]。当肝硬化患者发生食管胃底静脉破裂出血时，机体会激活多条通路、激发多种凝血因子参与止血，外源性与内源性凝血系统均被激活，PLT受到刺激后会释放出储存的物质，与此同时，酶促反应的作用使可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白原，导致血液凝固形成PVT[18]。

本研究发现，肝硬化PVT 组与非PVT 组患者在中医证型分布方面存在显著性差异。PVT组患者中，气虚血瘀型患者占比最多（29.03%），占总数的近三分之一，而非PVT 组气虚血瘀型患者仅占19.61%，这与肝硬化并PVT 患者的肝脾受损、气虚血瘀、脉络瘀阻的中医病机特点相吻合。吕靖等[19]对62 例肝硬化并PVT 患者进行证候统计后发现，多数患者符合气虚血瘀证的临床表现。王忠成等[20]使用益气补虚活血中药治疗肝硬化并PVT患者，取得显著的疗效。

综上所述，肝硬化患者存在门脉主干内径增宽、行脾切除术及有食管胃底静脉破裂出血史这几种情况时，发生PVT 的风险会大大增加。而肝硬化并发PVT 患者的中医证型更倾向于气虚血瘀证。但由于本研究为单中心的回顾性研究，且样本数量相对不足，故确切的结论有待今后开展多中心、大样本的临床研究来加以证实。