子宫腺肌病保守治疗研究进展※

潘兆兰 罗茜茜

(1.江西中医药大学附属医院妇科,江西 南昌 330006;2.江西中医药大学2020级硕士研究生,江西 南昌 330004)

子宫腺肌病(adenomyosis,AM)是指子宫内膜侵入到子宫肌层,并和正常内膜一样在激素的作用下发生周期性生长和脱落,致使发生经期腹痛、慢性盆腔痛、子宫增大、月经异常甚至不孕等系列症状的一种良性病变。常见于30～50岁女性,患者常因痛经就诊,其根治的方法主要是子宫切除,但随着国家三孩政策的发布,许多患者有保留子宫和生育功能的需求,因此保守治疗在AM中起至关重要作用。兹将AM保守治疗研究进展综述如下。

1 现代医学保守治疗

临床上常用激素类药物治疗AM,通过药物中所含的孕激素负反馈作用于生殖轴抑制促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌,从而抑制雌激素分泌,抑制子宫内膜的生长,导致子宫内膜萎缩,从而达到消除症状的目的。孕三烯酮及复方口服避孕药(COCs)是治疗AM的常规药物[1],随着现代技术的发展,更多更有效、副作用更少的方法得到应用。

1.1 COCs 临床上COCs有很多种,其作用机制大致同上,低剂量COCs安全、有效、可耐受、廉价,被认为是治疗AM所致痛经、慢性盆腔痛及月经量多的最好选择,应用效果满意[2-3]。但是与安慰剂比较,COCs增加了不规则子宫出血和恶心的发生率,并且所有COCs都会增加静脉血栓的风险,甚至还会导致肝肾功能损害,因此不能长时间服用。临床中常使用COCs与左炔诺孕酮宫内释放系统(LNG-IUS)或促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)联合使用来提高疗效,减少副作用及预防复发[4]。

1.2 LNG-IUS LNG-IUS给AM的治疗提供了新选择,LNG-IUS能使AM患者子宫内膜变薄、子宫体积缩小、月经量减少及缓解痛经[5]。LNG-IUS置入宫腔后,会在有效期内定量释放高效孕激素,与雌激素形成拮抗,使内膜蜕膜样变甚至萎缩,减少月经量;降低前列腺素的分泌,能减少子宫异常收缩,改善痛经。相关专家共识也推荐使用LNG-IUS治疗AM相关疼痛,故临床上已广泛用于治疗AM,而且在保守手术后为了降低复发率通常也会放置[6-7]。但有些患者因病情严重,子宫体积过大,置入LNG-IUS后,易出现环脱落或移位等情况,以及刚置入3～6个月内体内激素不完全稳定,易导致子宫内膜不能完全同步剥脱,出现阴道点滴出血等不良反应。为达到最佳治疗效果,建议先使用GnRH-a缩小子宫体积后再放置,放置前应排除子宫内膜相关病变[8]。

1.3 地诺孕素(DNG) DNG是治疗AM的一种新药,其对孕酮受体有高选择性,可减少内源性雌激素,抑制子宫内膜增生,使异位的内膜萎缩。同时DNG被证明具有抑制子宫内膜干细胞增殖,诱发细胞的凋亡,抑制子宫内膜的粘附及种植,减少血管生成,降低子宫动脉血流量等作用[9]。何程炜等[10]通过对60例AM患者随机使用孕三烯酮和DNG对比发现,2种药物均能缓解患者疼痛程度,降低糖类抗原125(CA-125)水平,降低子宫内膜厚度,降低卵泡刺激素(FSH),黄体生成激素(LH)及雌二醇(E2)水平,但DNG较孕三烯酮效果更显著。HASSANIN A I等[11]研究了DNG及COCs治疗AM相关症状的疗效和安全性,结果证明二者均可有效治疗AM相关症状,且DNG治疗更有效。DNG还具有抗炎、抑制血管形成作用。梁利云[12]应用DNG治疗AM,发现该药发挥作用的主要机制为DNG能降低血清白细胞介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平,IL-8能诱导子宫内膜细胞增生及促进血管生成;TNF-α则能促进炎症及免疫反应,与IL-8共同作用会促进病情发展。此外,DNG口服后能快速吸收并代谢,对患者本身激素影响较小,安全性较高。长期使用DNG也有一定的副作用,主要是子宫出血,但随着治疗的继续,子宫出血的时间和量都会减少。也有部分患者在治疗过程中会出现体质量增加、头痛、抑郁等副作用,但停药后基本恢复正常,很少有因副作用而中止治疗的案例。综上所述,DNG治疗AM效果明确,副作用较少,值得推广。

1.4 米非司酮 米非司酮是一种强抗孕激素类药物,有研究证实其能减少肥大细胞的脱颗粒及IL-6和TNF-α的分泌,抑制子宫内膜种植[13],从理论上说明了其对治疗AM具有可行性和有效性。多项临床研究也表明[14],米非司酮具有缓解AM患者疼痛症状、缩小子宫体积、降低CA125水平、增加血红蛋白等作用。熊蕙[15]研究不同剂量的米非司酮对AM的治疗效果,发现低剂量(20 mg/d)组较高剂量组(40 mg/d)疗效更好,副作用更少,安全性更高。但长期使用过程中可能会出现子宫不规则出血或子宫不缩小反增大等情况,部分患者可能还会出现轻度恶心、呕吐、眩晕、乏力等副作用[16],停药后也易复发。因此,为了获得更好、更稳定的疗效,常与其他治疗方法联合使用。

1.5 GnRH-a GnRH-a治疗AM的基本原理与雌孕激素作用原理相似,通过抑制卵巢分泌激素达到“绝经”水平,从而达到缩小病灶、缩小子宫体积、减少月经量和减轻疼痛等疗效[17-18]。同时,为降低手术难度,便于手术实施,还会在术前用GnRH-a进行预处理[19],在术后应用还可降低复发率,改善预后[20]。不过,由于GnRH-a对卵巢功能抑制达到绝经水平,长期使用会导致患者出现围绝经期症状,影响骨质钙的代谢[21],故GnRH-a一般不作为一线用药,或在长期使用过程中加用雌孕激素以减少其带来的副作用[22-23]。

1.6 介入治疗 近年来,随着影像学技术日益成熟,AM的诊疗取得了充分发展,尤其是基于介入技术的微创和无创技术,弥补了传统手术创伤大、并发症多等缺点,在临床上日益受到重视。目前,主要有血管性介入治疗和原位热消融技术等应用于AM。

1.6.1 子宫动脉栓塞术(UAE) UAE是在影像技术指引下,将栓塞剂选择性注入子宫动脉或其分支,从而导致异位的内膜因缺少正常的血供而萎缩,达到延缓疾病目的。该技术因其具有副作用少、创口小、痛苦轻等优势,且可保留子宫,对卵巢功能并无明显伤害,在妇产科疾病中广泛应用。有研究表明,UAE治疗AM有明显疗效,可有效控制子宫异位病灶,使子宫体积缩小,有效改善月经量多及痛经等临床症状,避免子宫切除术,为育龄女性提供妊娠机会[24]。王永奎等[25]通过对比传统的子宫全切术后发现,UAE组手术疗效及性激素表达水平均优于传统手术组,虽然在UAE的治疗过程中会有正常内膜受到影响,但等侧支循环建立后,尚存的内膜基底层可逐步移行生长而恢复大部分内膜功能,坏死的异位内膜则因缺失基底层发生不可逆性损伤,直至坏死。同时,由于切断了病灶区血供,坏死组织被逐步吸收,子宫体积、月经量多等症状也能得到很大改善[26-27]。但是,经UAE治疗后仍存在复发可能,霍智锋等[28]研究认为,当坏死血管<34.3%时,复发率降低。所以,UAE对于希望保留子宫、有生育要求的患者来说不失为一种新选择。

1.6.2 高强度聚焦超声(HIFU)消融术 HIFU消融术是在影像学技术的监控下,用高强度超声波使病灶区蛋白质变性,发生不可逆性的坏死,同时保证其邻近器官或组织不被损伤和破坏。该技术具有无创、痛苦小等特点,能保留子宫的正常生理功能,特别适用于有生育要求的患者。近年来,该方法治疗AM也取得了不错的效果,治疗后患者痛经及经量增多等情况均好转,未发生严重并发症,表明该方法具有较高的安全性与有效性。韩蓓[29]将110例AM患者随机分为2组,对照组55例予中药和孕三烯酮联合治疗,治疗组55例予HIFU消融治疗。结果:治疗组总有效率高于对照组 (P<0.05);治疗后2组病灶体积、痛经评分和血红蛋白浓度比较差异有统计学意义(P<0.05);治疗组复发率低于对照组(P<0.05)。AM的大小、位置及治疗强度均会影响疗效及复发率[30]。BUSCA A等[31]通过随访2000例HIFU消融术后患者发现,当异位的内膜侵袭子宫肌层>2.5 mm时更易复发。故HIFU消融术的治疗效果与医生的治疗手法相关,应早期进行归纳整理,形成规范,应用于临床。

2 中医保守治疗

中医相关古籍并无AM的具体病名描述,只根据其临表现归为“痛经”“月经过多”“经期延长”“癥瘕”“不孕”等范畴。中医药治疗AM具有独特优势,疗效显著,标本同治,可从根本上消除本病的致病原因。

2.1 中药分期治疗 古今医家多认为瘀血阻滞为AM的基本病机,或因寒凝,或因气滞,或因湿热,或因痰凝,或因虚,有形或者无形之邪阻滞气机,气血运行不畅而搏结于胞宫、冲任而发病。夏桂成教授主张进行分期论治,在行经期选用活血化瘀类药物;经后期则选用滋阴养血类药物;经间期侧重于补肾调气血;经前期补肾助阳、化瘀消癥贯穿整个月经周期[32]。

2.2 针灸 治血当以调气为先,而针灸在调畅气机、行气活血方面具有独到效果,与瘀血阻滞为基本病机的AM正好契合,故临床中多采用各种针灸疗法化瘀通络止痛治疗AM。尽管AM导致的继发性痛经机制尚不明确,但其疼痛的机制主要与子宫平滑肌、血管痉挛收缩等相关,故可通过调控卵巢相关激素的分泌和前列腺素的表达,来缓解子宫平滑肌痉挛及血管收缩达到缓解痛经的效果[33]。徐莉莉等[34]将30只大鼠随机分为正常组(0.9%氯化钠注射液模型)10只、模型组(苯甲酸雌二醇和缩宫素联合制备的痛经模型)10只和电针合谷组(痛经模型+电针合谷)10只进行分组实验发现:电针合谷穴组大鼠较其余2组扭体潜伏期明显延长,扭体次数、总分均显著减少 (P<0.01);前列腺素F2α(PGF2α)含量及PGF2α/PGE2比值均显著性下降 (P<0.01);垂体β-内啡肽(β-EP)显著性升高 (P<0.01)。郑桂华[35]将88例AM患者随机分为2组,对照组44例予地屈孕酮治疗,治疗组44例予温针灸联合温经逐瘀汤(药物组成:海藻30 g,牡蛎30 g,赤芍20 g,牡丹皮20 g,乳香12 g,延胡索12 g,土鳖虫12 g,艾叶10 g,小茴香10 g,川楝子10 g,桂枝10 g)治疗,取关元、气海、中极、中脘、地机、三阴交、外陵持续温针灸3个月。结果:痛经缓解及子宫缩小总有效率95.45%,高于对照组的72.73% (P<0.05),且治疗组患者卵巢功能提高更明显。

《医学入门》云“药之不及,针之不到,必须灸之”,灸不仅可达到针通经脉的功效,还可弥补针不能补元阳的缺点。甘小利[36]将60例寒凝血瘀型AM患者随机分为2组,对照组30例单纯予温经汤加减内服,治疗组30例予热敏灸(腹部、腰背部及小腿高发热敏穴区域)配合中药温经汤加减。结果:治疗组对痛经缓解程度及子宫体积缩小程度即时疗效高达90.0%,治疗3个月后疗效高达93.3%,均高于对照组(P<0.05),且热敏灸感以关元、三阴交穴最强。李振花等[37]将80例AM患者随机分为2组,对照组40例予LNG-IUS治疗,治疗组40例予常规针刺(取穴:关元、中极、子宫、三阴交、地机、十七椎、次髎)和麦粒灸(取穴:子宫、次髎)治疗。结果:治疗组不仅能改善患者经量和痛经情况,还能不同程度改善子宫体积、内膜厚度、炎症因子水平,疗效优于对照组。潘丹等[38]应用针刺联合隔药饼灸周期治疗肾虚血瘀型AM,在月经的不同时期选取不同的穴位及不同的药饼灸药物,行经期主要以针刺中极、合谷、地机、三阴交镇痛和活血类药饼为主;经后期则使用针刺气海、气穴、足三里、太溪补脾肾阴、补气血和清化逐瘀类药饼活血化瘀为主;经前期针刺大赫、中极、足三里、太冲和养血活血、温通肾络类药饼为主,效果显著。故灸法对于AM有一定的治疗效果,尤其是与针刺或中药联用效果更佳。

穴位埋线疗法是把羊肠线埋植于特定穴位,进行持久有效的刺激,进而达到防治疾病目的。由于其治疗克服了传统针灸的体位限制,以及作用持久,易于操作,故在临床中应用较为广泛。陶彦彦等[39]通过小样本研究将温经汤药粉通过十字灸的方式灸中脘、天枢、关元配合穴位埋线膻中、中脘、气海、关元、肾俞、腰阳关、归来、子宫、三阴交治疗AM所致痛经,效果佳。穴位埋线长时间刺激俞穴、募穴能起到疏通经络、化瘀止痛作用,缓解痛经作用显著。

2.3 其他中医特色疗法 女性盆腔近临肠道,以煎煮好的药汁通过直肠灌注直达病所,能加快药物吸收,且操作便捷,能避免口服中药的首过效应及味觉厌恶,患者易于接受。韩焕梅等[40]将100例AM患者随机分为2组,治疗组50例予米非司酮联合自拟消癥方(药物组成:乳香、没药、苏木、三棱、莪术、吴茱萸、延胡索、夏枯草、牡蛎、乌梅、三七粉)保留灌肠治疗,对照组50例予单纯米非司酮治疗。结果:治疗组能显著改善痛经症状,降低性激素水平和减少月经量(P<0.05),但子宫体积变化与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。说明自拟消癥方灌肠治疗AM,活血化瘀,行气消积,使冲任、胞宫气血通畅则痛止。

现代医学研究表明,皮肤具有吸收性,药物可透过表皮直达病所,避免了长期口服药物对胃黏膜的刺激。何惠娟等[41]将60例AM患者随机分为2组,治疗组30例予中药(药物组成:桂枝、吴茱萸、当归、丹参、艾叶、乌药、三棱、莪术)热敷袋热敷下腹部治疗,对照组30例予孕三烯酮口服。结果:治疗组总有效率90.0%,对照组总有效率36.7%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。

穴位敷贴可通过刺激穴位疏通气血,调理脏腑。宋美怡[42]将60例AM患者随机分为2组,治疗组30例予消异止痛方联合穴位贴敷(选用桃仁、三棱、莪术、牡丹皮、桂枝,以神阙、关元、中极、子宫(双侧)为主穴),对照组30例予消异止痛方。结果:治疗组总有效率90.00%,对照组总有效率76.66%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。杨岚等[43]将60例AM患者随机分为2组,对照组30例予丹莪妇康煎膏口服,治疗组30例予内异消癥汤(药物组成:黄芪、当归、莪术、牡蛎、水蛭、藁本、三七粉、柴胡、甘草)内服联合妇科如意散(药物组成:大黄、黄柏、姜黄、生草乌)穴位贴敷。结果:治疗组疗效优于对照组(P<0.05),血清CA125低于对照组(P<0.05)。

3 结语

中医在缓解AM症状方面方法众多,究其根本离不开行气、活血、补肾、止痛、消癥等治疗大法,治疗上标本同治,从根本上消除本病病因,以针刺、各种特色灸法、中药灌肠、中药热奄包等各种中医外治法结合方药内服能显著提高临床疗效。但目前大部分研究均为小样本短期研究,尚缺少进一步的大样本、多中心的试验研究数据。综上所述,不论是现代医学治疗还是中医治疗AM均有一定效果,但单一治疗方法存在一定缺陷,合理进行联合治疗不仅能提高疗效,而且能减少副作用发生,增加治疗安全性。