注射用谷胱甘肽联合硫普罗宁治疗药物性肝损伤患者疗效研究*

杨开宁,王梦梦,王占坤,陈秀秀,肖 剑,王永丽

药物性肝损伤( drug-induced liver injury,DILI)指由各类处方或非处方化学药物、传统中药、生物制剂、保健品、天然药、膳食补充剂及其代谢物乃至辅料诱发的肝损伤[1]。DILI是一种严重的药物不良反应。据统计,美国特异型DILI占急性肝衰竭病因的13%,而我国急性DILI占急性肝损伤住院比例的20%左右。DILI的发生影响患者对基础疾病治疗的依从性,可导致治疗中断、用药方案改变等,不利于患者预后[2]。与此同时,若不能及时对DILI予以有效的干预和控制,可引起严重的肝毒性损伤,甚至肝衰竭[3]。现阶段,临床应用的护肝药物多样,然而对于DILI的治疗用药尚缺乏统一的标准。硫普罗宁为甘氨酸衍生物,其活性巯基可在一定程度上减少氧自由基的生成,活化超氧化歧化酶,并发挥肝细胞膜稳定作用,达到改善、保护、修复肝功能的目的[4]。还原型谷胱甘肽属低分子活性肽,具有较强的抗氧化作用效果,可结合机体过氧化物、自由基,有效阻止含巯基酶蛋白分子氧化,具有保护肝脏作用[5,6]。本研究应用注射用谷胱甘肽联合硫普罗宁治疗DILI患者,观察了疗效情况,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2019年12月～2022年8月我院诊治的DILI患者72例,男53例,女19例;年龄为42～77岁,平均年龄为(58.8±7.9)岁;BMI为18.1～26.8 kg/m2,平均为(22.3±1.9)kg/m2。符合《药物性肝损伤诊治指南》[7]的标准,引起肝损伤的药物包括抗甲状腺机能亢进症药物13例,化疗药物22例,抗生素和抗真菌药物20例,中草药10例,其他7例。纳入标准:首次发病,用药后出现肝功能异常时间<3个月。排除标准:合并病毒性肝炎、脂肪肝等疾病影响肝功能指标变化;合并严重的感染;存在严重的免疫功能缺陷性疾病;近1个月内应用过免疫抑制剂;合并严重的血液系统疾病。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组,每组36例,两组性别、年龄、BMI、引起肝损伤的药物类型和病情比较均无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会批准,患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予对照组注射用硫普罗宁注射液(海南倍特药业,H20065374)0.2 g,加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注,1次/d,持续治疗2～4 w;观察组在对照组治疗的基础上,加用注射用谷胱甘肽(上海复旦复华药业,H20031265)1.8 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注,1次/d,持续治疗2～4 w。

1.3 实验室检测 采用黄嘌呤氧化法检测血清超氧化物歧化酶( superoxide dismutase,SOD)水平;采用硫代巴比妥酸法检测血清丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平;采用二硫基双硝基苯甲酸法检测血清谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)水平;采用ELISA法检测血清人血红素氧合酶1(heme oxygenase-1,HO-1)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和IL-1β水平(杭州睿丽科技)。

2 结果

2.1 两组肝功能指标比较 在治疗4周末,观察组血清ALT和AST水平显著低于对照组(P<0.05,表1)。

表1 两组肝功能指标比较

2.2 两组血清氧化应激指标比较 在治疗4周末,观察组血清MDA水平显著低于对照组,而血清GSH-Px、SOD和HO-1水平显著高于对照组(P<0.05,表2)。

表2 两组血清氧化应激指标比较

2.3 两组血清炎症指标和细胞因子水平比较 在治疗4周末, 观察组血清TNF-α、IL-6、IL-1β和CRP水平均显著低于对照组(P<0.05,表3)。

表3 两组血清炎症指标和细胞因子水平比较

3 讨论

DILI是指在治疗疾病过程中因患者体质、药物本身、药物代谢产物导致的机体对药物表现出超敏感或者低耐受,从而引起肝损伤[8,9]。一般来说,若DILI损伤程度较轻,停药后患者肝功能可自行修复;但当病情较为严重时,患者肝功能不但无法恢复,还可能出现加重的情况,甚至导致肝衰竭,威胁患者生命安全[10]。

硫普罗宁含游离巯基,可加速肝细胞恢复进程,对多种类型的肝损伤均表现出良好的修复效果,发挥肝线粒体结构保护作用,改善患者肝功能水平,能有效减轻DILI患者的肝损伤[11]。此外,硫普罗宁能够在一定程度上加速肝细胞再生,清除自由基,有效降低药物的毒副作用[12]。还原型谷胱甘肽属于细胞重要代谢调节物质之一,具有强抗氧化作用,对于线粒体膜、细胞膜完整性的保持具有重要的价值[13]。当机体还原型谷胱甘肽含量不足时,对机体肝细胞的保护作用也有所减弱。外源性补充可有效提升还原型谷胱甘肽水平,使其发挥稳定作用,保护肝细胞膜,促进肝细胞再生,加快肝功能恢复[14]。本研究分析了应用注射用谷胱甘肽联合硫普罗宁治疗DILI患者的效果。

本研究两组治疗后血清ALT和AST水平均较治疗前降低,且观察组低于对照组,提示硫普罗宁的应用能有效提高DILI患者肝功能水平,而在此基础上进一步联合使用注射用谷胱甘肽可进一步强化治疗,提高治疗效果。硫普罗宁的应用可增加机体肝细胞线粒体ATP酶活性,保护巯基功能,促进肝糖原表达,抑制脂质代谢,促进肝细胞再生[15]。此外,DILI患者肝功能损害使得还原型谷胱甘肽的表达减少,不能满足机体正常生理功能的需要。注射用谷胱甘肽外源性补充谷胱甘肽,通过参与糖、脂质、蛋白质代谢,减少脂质过氧化,促进肝功能恢复,加强肝脏酶活性,加强其解毒作用[16]。在不良反应方面,两组不良反应及其发生率无显著性差异。临床实践提示注射用谷胱甘肽联合硫普罗宁的应用无明显的不良反应发生。

近年来,在DILI的发生过程中,炎症和氧化应激损伤被认为是关键环节。在疾病进展过程中多种细胞分子被激活,介导氧化应激损伤过程。既往研究显示[17],肝细胞具有肝毒性的药物蓄积时可引起肝细胞线粒体功能破坏,阻碍氧化呼吸链的传递,活性氧大量生成,出现氧化应激损伤。SOD为自由基清除酶,可将具有一定毒性的超氧阴离子转化成H2O2和水;GSH-Px可催化谷胱甘肽过氧化反应,清除过氧化物;在应激状态下,HO-1在可作为保护性蛋白,参与血红素代谢,促进胆红素生成,减轻肝细胞损伤;作为脂质过氧化标志物,MDA可通过链式反应,生成毒性分子和活性基团,诱发氧自由基的生成,放大氧化应激损伤[18,19]。本研究中治疗后观察组血清HO-1、GSH-Px和SOD水平显著高于对照组,而血清MDA水平显著低于对照组。还原型谷胱甘肽可保护活体细胞抗氧化物,通过巯基氧化-还原态转换,提供抗氧化保护,减轻氧化应激损伤。药物或其代谢产物损伤患者肝脏细胞,导致DILI的发生,引发肝内慢性炎症反应,而机体免疫攻击自身组织,进一步加重肝损伤。IL-6、TNF-α、IL-1β和CRP均是临床常用的炎症反应指标,其高水平状态反映机体炎症反应加重。既往研究显示[20],谷胱甘肽具有免疫调节作用,可调控环氧化酶2表达,下调感染后炎症因子表达。本研究治疗后观察组血清IL-6、TNF-α、IL-1β和CRP水平显著降低,且低于对照组,表明在硫普罗宁的基础上加用注射用谷胱甘肽治疗可进一步减轻患者炎性损伤,与上述研究结果一致,注射用谷胱甘肽治疗DILI患者可发挥抗炎作用。

综上所述,注射用谷胱甘肽联合硫普罗宁治疗DILI患者可有效改善血清肝功能指标,可能与其抑制了机体的炎症反应和氧化应激反应有关。由于基础疾病和体质状况的不同,可能影响DILI病情及其对治疗的应答。在处理DILI时,控制好原发病也非常重要。治疗DILI易简单用药,等待其恢复。